[发明专利]纳米粒子递送系统、其制备及应用

说明书

技术领域

本申请涉及允许纳米粒子受控释放的纳米粒子递送系统，特别是涉及在Tm（凝胶-至-液体晶体相转变温度）下或高于Tm下破坏的热敏脂质体，其可用于健康领域，特别是用于人类健康。

本发明的热敏脂质体包含包封纳米粒子的热敏脂质膜，当在生理pH下的水性介质中测定时，所述纳米粒子的静电表面电荷有利地低于-20mV或高于+20mV。包封的纳米粒子可以被用作治疗剂或诊断剂。

本发明还涉及包含如前所定义的纳米粒子递送系统的药物组合物和诊断组合物，以及它们的应用。

背景技术

使用治疗剂或诊断剂的传统医学治疗的限制是缺乏特异性。事实上，在大多数情况下，施用的治疗剂或诊断剂剂量中只有一小部分到达目标位点，而其余的药剂分布在整个身体中。这种不可避免的向健康器官和组织的分布限制了可被施用于患者的药剂的量，并进而防止该药剂获得其能够实现的治疗或诊断效果。

对不仅会增加到达预期位点的药剂的量、而且还会降低被递送到身体其他健康部分的药剂的量的位点特异性药剂递送介质的需要已被认识到很长一段时间，特别是对于毒性化疗药物来说。这种能够减少或者甚至消除副作用的介质会使治疗的毒性大幅降低并且更有效。脂质体作为治疗剂和诊断剂的纳米级递送介质，在临床上已存在十年之久。

任何药剂递送介质面临的最大挑战是允许从介质完全释放包封的药剂，并以受控的速率特异性释放到病变位点处。

此外，脂质体作为纳米粒子的递送介质的应用仍处于临床前开发阶段，特别是在可外部活化的纳米粒子的情形下（Al-Jamal W.T.等Nanomedicine,2007;2:85-98）。

已描述了用含有膜融合脂质或pH敏感脂质的PEG-脂质配制以促进内涵体膜的去稳定化并有利于量子点（QD）细胞质释放的脂质体体外制备（Sigot等Bioconjugate Chem.2010;21:1465-1472）。通过将膜融合PEG-脂质与短酰基链整合，可以促进PEG-脂质从脂质体解离，所述短酰基链促进PEG-脂质在数分钟内从脂质体转移至双层。或者，可以通过添加可切割的pH敏感的PEG类似物，在细胞内释放PEG-脂质，其中在暴露于某些内涵体区室的酸性环境后，聚合物部分从脂质体表面切割下来。虽然这种“自发的”释放可以是有利的（尤其是用于治疗远处转移），因为它仅仅依赖于局部环境，但脂质体的内含物释放仍然可能是缓慢的，并且如果环境不是最佳，则可能根本不发生。因此，对于这种脂质体来说，不可能精确控制脂质体的内含物释放。

已进一步描述了包含光敏剂的脂质体的制备（US2010/0233224）。当暴露于光和氧下时，光敏剂能够通过将脂质链过氧化来氧化脂质体膜的不饱和磷脂。可以触发脂质体的光氧化，以根据需要并通过外部光刺激快速释放它们的荷载物。氧化引起脂质体膜失效，并随后引起脂质体的内含物释放。然而，只有在靶组织是浅表地可接近的情形下，才能使用这样的光源。光不能刺激被掺入到更深层的组织中的脂质体。因此，包含光敏剂的脂质体不能用于将纳米粒子递送到人体的深层器官或结构。

在过去，激光可活化的中空金属纳米结构也已被用作触发它们被包封在其中的脂质体膜的通透化以便允许选择性释放药物的手段（WO2009/097480）。

US2009004258描述了包封顺磁性铁氧化物纳米粒子和药物的热敏脂质体，所述顺磁性铁氧化物纳米粒子允许在被交变磁场活化的情况下将药物特异性或选择性地释放到靶环境中。然而，这些脂质体不能渗透过包封的纳米粒子。

目前，发明人在本文中提供了有利的系统，其允许纳米粒子在对象中安全的体内递送以及受控和有效的释放。

这些系统特别允许将可外部活化的纳米粒子递送并释放到人体的深层结构中。发明人在WO2007/118884、WO2009/147214和WO2011/003999中描述了可用作诊断和/或治疗工具的有效的可活化的纳米粒子的实例。

发明内容

发明人在本文中提供了在Tm下或高于Tm下破坏的热敏脂质体，其中脂质体包含包封纳米粒子的热敏脂质膜，当在生理pH下（在6和8之间）的水性介质中测定时，纳米粒子的“静电表面电荷”（在本文中也称为“电荷”或“表面电荷”）低于-20mV或高于+20mV，并且纳米粒子可用作治疗剂或诊断剂。

发明人在本文中进一步提供了治疗组合物和诊断组合物，其包含本发明的热敏脂质体和药学可接受的载体。

另一方面，本公开提供了试剂盒，其包含本文所述产品即热敏脂质体和组合物中的任何一种或多种，以及为使用所述产品提供说明的标签告示。