[发明专利]受试者的选择和治疗

说明书

相关申请

本申请要求2011年2月3日提交的美国临时申请No.61/439,348和2011年6月17日提交的美国临时申请No.61/498,263的权益。将两个先前的申请通过引用整体并入本文。

发明领域

本申请涉及选择受试者的方法和利用抗-VLA-1抗体治疗受试者的方法。

发明背景

整联蛋白是介导细胞-细胞和细胞-基质粘附的细胞表面受体的超家族。此类异二聚体蛋白质(由两个非共价连接的多肽链α和β链组成)在发育和组织修复过程中为细胞生长、迁移和分化提供了固着以及信号。整联蛋白还牵涉免疫和炎性过程，所述过程需要使细胞外渗出血管，进入组织并且朝向感染位置。

VLA-1(也称为αlβl)属于称为VLA(“极晚期抗原”)整联蛋白的一类整联蛋白。VLA-1结合胶原(I型和IV型)和层粘连蛋白，其牵涉细胞在胶原上的粘着和迁移；胶原基质的收缩和重组织；和参与细胞外基质重塑的基因的表达的调控。

已显示VLA-1参与类风湿关节炎、与骨质吸收相关的慢性炎性疾病的发生。患者的关节炎滑膜中的浸润T细胞表达高水平的VLA-1，利用抗体阻断其显著地减少动物模型的炎症反应和关节炎的发生。

发明概述

本发明至少部分基于利用抗-VLA-1抗体治疗受试者的新型改进的方法的发现。在一个方面，本发明表征了其中如果患者先前已接受利用至少一种第一治疗剂的治疗并且任选地患者对第一治疗剂的反应不能满足预定标准，则将受试者，例如患有炎性病症例如关节炎的患者选择作为接受利用抗-VLA-1抗体的治疗的候选者的方法。例如，患者可以在给定的量的时间后，例如在两周或一个月或两个月或更长时间过程后不能经历关节炎症状的缓解。如果患者对第一治疗剂的反应确实满足预定标准或反应水平，则患者通常不被选择来接受利用抗-VLA-1抗体的治疗。

在一个实施方案中，当(i)患者未能改善关节炎症状；(ii)患者停止改善关节炎症状；或(iii)患者经历关节炎症状的恶化时，患者不满足预定标准。关节炎症状的改善可以表现为例如肿胀关节计数或压痛关节计数的减少。关节炎症状的恶化可表现为肿胀关节计数或压痛关节计数的增加。症状的改善或恶化还可通过在第一试剂施用后由患者报导的疼痛的量，通过患者的血液中鉴定的RF(类风湿因子)的量，或从患者收集的关节滑液的性质来测定。例如，症状的改善可通过关节滑液中白细胞(WBC)或外周血单核细胞(PMN)数目的减少来表示。

可给受试者，例如鉴定为接受通过本文中描述的方法利用抗-VLA-1抗体进行治疗的候选者的患者，施用抗-VLA-1抗体。在一个实施方案中，患者患有关节炎例如类风湿性关节炎，患者在被选择来接受利用抗-VLA-1抗体的治疗之前接受患有关节炎至少6个月的诊断。在另一个实施方案中，患者患有炎性肠病(IBD)，例如溃疡性结肠炎或克罗恩病，并且患者在被选择来接受利用抗-VLA-1抗体的治疗之前接受患有IBD至少6个月的诊断。

在一个实施方案中，第一治疗剂是DMARD(缓解疾病的抗风湿性药物(Disease Modifying Antirheumatic Drug))，例如金盐；羟氯喹；抗叶酸剂，例如甲氨蝶呤；嘧啶合成抑制剂，例如来氟米特；或磺胺药，例如柳氮磺胺吡啶。例如，DMARD可以是甲氨蝶呤，以25mg/周或更少的剂量施用；来氟米特，以20mg/日或更少的剂量施用；柳氮磺胺吡啶，以3000mg/日或更少的剂量施用；或羟氯喹，以400mg/日或更少的剂量施用。

在另一个实施方案中，第一治疗剂是TNF-α抑制剂，例如抗-TNF-α抗体，例如英夫利昔单抗、阿达木单抗、培化舍珠单抗或戈利木单抗；或融合蛋白依那西普。

在另一个实施方案中，第一治疗剂是VLA-2的抑制剂，例如抗-VLA-2抗体，例如GBR500。

在另一个实施方案中，第一治疗剂是整联蛋白的抑制剂，例如MAdCAM-1(粘膜血管地址素细胞粘附分子-1(Mucosal Vascular Addressin Cell Adhesion Molecule-1)，α4β7整联蛋白)。MAdCAM-1抑制剂可以是抗-MAdCAM-1抗体，例如维多珠单抗(MLN0002,Millennium Pharmaceuticals,Cambridge,MA)。例如，在一个实施方案中，患者具有炎性肠病，并且患者在接受利用抗-VLA-1抗体的治疗之前对利用抗-MAdCAM-1抗体的治疗具有不充分的反应。