[发明专利]含有抗毒蕈碱药物的无推进剂液体制剂

说明书

发明领域

本发明涉及适于通过喷雾器给药的无推进剂的液体药物制剂，其包含抗毒蕈碱药物作为活性成分。

本发明还涉及制备该制剂的方法及其在预防和/或治疗包括呼吸道疾病的多种病症中的用途。

发明背景

气道阻塞表征了多种严重的呼吸道疾病，包括哮喘和慢性梗阻性肺病（COPD）。导致气道阻塞的事件包括气道壁水肿、增加的粘液产生和炎症。

用于治疗呼吸道疾病（如，哮喘和COPD）的药物目前是通过吸入给药的。吸入途径优于全身途径的一个优点是直接传送药物到作用位点的可能性，避免任何全身性副作用，因此提供更快速的临床应答和较高的治疗比率。

用作支气管扩张剂的一类重要的治疗剂通过属于季铵盐类别的毒蕈碱受体拮抗剂抑制剂来表示，并且特别是通过选择性M3受体拮抗剂来表示（下文中称为M3拮抗剂）。

例如，WO02/051841、WO03/053966和WO2008/012290中已经公开了M3拮抗剂。

更多的具有高效力和长作用持续时间的M3受体拮抗剂是申请n.WO2010/072338的主题，其一旦被吸收，则降解成无活性化合物，其失去毒蕈碱拮抗剂典型的任一种全身性副作用。

所述M3拮抗剂，属于氨基酯衍生物的类别，显示出是特别有选择性的并且具有高效力。

因此，通过吸入给药时，所述化合物在呼吸道疾病（如，哮喘和COPD）的治疗中可以提供显著的治疗益处。

为了到达呼吸道，在这些方式中，可以作为液体制剂通过喷雾来给药所述药物。

液体制剂，特别是水溶液制剂，易于给药，因为它们在正常呼吸过程中通过吸嘴或面罩吸入。

然而，氨基酯衍生物在水溶液中可能遇到化学稳定性的问题。

因此，本发明的目的是提供用于通过喷雾给药的包含作为活性成分的属于氨基酯衍生物类别的M3拮抗剂的无推进剂液体制剂，其中所述活性成分在存储时是化学稳定的。

最优地，所述制剂在使用前在容器中应当还呈现出适当的物理稳定性并且应当产生良好的可呼吸分数的活性成分。

发明概述

在第一个实施方案中，本发明涉及用于通过喷雾给药的无推进剂液体药物制剂，其包含通式（I）的氨基酯衍生物，作为毒蕈碱受体拮抗剂，所述化合物溶解于包含至少75%v/v水的溶剂和任选与水混溶的助溶剂中；并且其中溶液的pH为3.0至5.5。

在第二个实施方案中，本发明涉及制备上述制剂的方法。

在第三个实施方案中，本发明还涉及填充所述无推进剂液体制剂的小瓶。

在第四个实施方案中，本发明涉及所述无推进剂液体制剂用于预防和/或治疗炎性或梗阻性气道疾病，如哮喘或慢性梗阻性肺病（COPD）。

在第五个实施方案中，本发明涉及预防和/或治疗炎性或梗阻性气道疾病（如，哮喘或慢性梗阻性肺病（COPD））的方法，其包括通过吸入给药有效量的本发明的无推进剂液体制剂。

在第六个实施方案中，本发明涉及所述无推进剂液体制剂在制造用于预防和/或治疗炎性或梗阻性气道疾病（如，哮喘或慢性梗阻性肺病（COPD））的药物中的用途。

在第七个实施方案中，本发明涉及一种药盒，其包含：

a）本发明的无推进剂液体制剂；

b）含有所述制剂的小瓶；和

c）喷雾器。

定义

术语“活性药物”、“活性成分”、“活性的”、“活性物质”、“活性化合物”和“治疗剂”作为同义词来使用。

术语“毒蕈碱受体拮抗剂”、“抗毒蕈碱药物”和“抗胆碱能药物”作为同义词来使用。

在本说明书中，除非另有说明，术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘原子。

表述“芳基”指的是具有6至20个，优选6至15个环原子的单或双-或三-环系统，并且其中至少一个环是芳香族的。

表述“杂芳基”指的是具有5至20个，优选5至15个环原子的单或双-环系统，其中至少一个环是芳香族的，并且其中至少一个环原子是杂原子或杂芳香基团（例如，N、NH、S或O）。

合适的芳基或杂芳基单环系统的实例包括，例如，噻吩、苯、吡咯、吡唑、咪唑、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑、吡啶、咪唑啉、呋喃基等。

合适的芳基或杂芳基双环系统的实例包括萘、联苯撑、嘌呤、蝶啶、苯并三唑、喹啉、异喹啉、吲哚、异吲哚基等。

术语“喷雾”指的是通过称为喷雾器的合适装置产生非常细的液滴，用于吸入肺中。

“单治疗有效剂量”意思是通过喷雾一次给药的活性成分的含量。