[发明专利]泡腾γ-羟基丁酸颗粒剂

说明书

技术领域

本发明的目的是γ-羟基丁酸颗粒剂以及含有它们的药物组合物。γ-羟基丁酸（GHB或羟丁酸钠）是存在于哺乳动物的大脑层面的天然代谢物，其化学结构接近于γ-氨基丁酸（GABA，一种神经递质），由此，其具有对中枢神经系统的活性。

背景技术

这种活性成分用作全身麻醉药和在失眠症治疗中的安眠药。目前，商品名下的这种活性成分以两次夜晚服用溶质的量特别用于某些睡眠障碍中，诸如发作性睡病患者的僵住症。在这个范围内，患者在睡前服用初始剂量并不得不在大约四个小时后为第二次夜晚服用而起床。

GHB是高溶解性、高吸湿性且强碱性的。治疗剂量非常高。事实上，在发作性睡病的治疗中，所使用的剂量范围为每天4.5g～9g活性成分。

此外，GHB是经常使用的用于不同目的娱乐性药物：去抑制、放松、身体能力或性能力的探究。

这些特性整体表明具有这种活性成分的延释形式的好处。关于这个方向进行了许多研究。从而，在现有技术中报道过不同的口服延释制剂，但它们中没有一种对这个复杂问题的整体提供完整的答案。

US5594030描述了表现为含有在纤维素基质中的GHB的颗粒剂或片剂的药物组合物；这些药物剂型历时7～8小时的时间段表现为溶解。

EP0635265描述了基于γ-羟基丁酸盐的控释药物组合物，该组合物由包含分散在纤维素基质中的活性成分的颗粒剂或片剂形式的核组成。从而控释形式由扩散通过膜而获得，旨在在消化道的上部中释放活性成分。

申请US2006/210630描述了GHB的控释的药物组合物，该组合物由含有作为核的活性成分的粒子组成。然后用保护层覆盖这些粒子，保护层自身被用于肠溶释放的第二层覆盖。

因此，从现有技术中已知直接的或胃保护的粒子，这些粒子可以单独使用或者组合使用。

申请PCT WO2010/055260描述了一种包含固体核，可选地包含碳酸钙、PVP、着色剂的颗粒剂，在该固体核上承载有GHB，所述颗粒剂涂覆有羟丙甲纤维素的层并然后涂覆有邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素酯的层。

本申请中所描述的颗粒剂通过增加活性成分的表观半衰期和生物利用度来允许减少每日剂量和每日服用的次数。而且，提供了减少误用的手段。

最后，这实际上是要点，基于颗粒剂的总重量，所述颗粒剂的固体核为11.48wt%。

重要的是回想起GHB的问题复杂且多重：事实上，GHB溶解性极好，且口服给药后绝对生物利用度仅为25%。到达血浆水平的平均时间范围为30分钟～2小时，吸收从一个个体到另一个个体变化很大。

本质上，消除是通过30分钟～1小时的半衰期新陈代谢成二氧化碳而完成。然而，吸收似乎是有限且区域特定的容量，更具体地在消化道中处于非常高的水平（Palatini et al,European Journal of Clinical Pharmacology,1993）。

在现有技术中所描述的制剂整体提及延释形式且更具体地提及胃保护形式，即GHB的释放将发生在离开胃时，这通过pH依赖型聚合物的应用（在pH值为5.5或6时，聚合物溶解）。

在这种情况下以及也在基质的情况下，在GHB的吸收时间内生理上得到移位（shift）。但是，这不能完全令人满意，因为在优选的吸收部位的滞留时间仍然有限而且延释的效果更加显著，在血液中的有效浓度不太显著。

这种类型的制剂不适合用于诸如尤其是发作性睡病或酒精戒断（alcoholic withdrawal）等需要非常快的GHB体内利用度的病理。

发明内容

本发明所提供的方案给出了解决这一问题的可行性。

因此，本发明的目的是提供一种基于γ-羟基丁酸或基于一种γ-羟基丁酸的盐（尤其是钠盐）的能够克服上述缺点的新盖仑制剂形式。

本发明的目的是提供一种基于γ-羟基丁酸或基于一种γ-羟基丁酸的盐的使活性成分在胃中的滞留时间增加的新盖仑制剂形式。

本发明涉及一种包含固体核的颗粒剂，在所述固体核上承载有活性成分，所述活性成分选自γ-羟基丁酸或一种其药学上可接受的盐。

所述颗粒剂还包含承载在所述固体核上的以下化合物：

一种或多种可以产生气体释放（evolvement）的化合物，

一种或若干种稀释剂，

粘合剂，

包衣膜（coating membrane），

所述颗粒剂，其特征在于，基于所述颗粒剂的总重量，所述固体核为15wt%～50wt%。