[发明专利]作为双重活性H1反向激动剂/5-HT2A拮抗剂的被取代的[(5H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂*-11-基)哌嗪-1-基]-2,2-二甲基丙酸化合物

说明书

组胺通过其与至少四种不同的G-蛋白偶联受体、H1-H4受体的相互作用在多种生理过程中起重要作用。在CNS中，H1受体在睡眠调节周期中起关键作用，且已知H1拮抗剂/反向激动剂诱发嗜眠。

同样，5-羟色胺通过其与至少十四种不同的G-蛋白偶联受体相互作用在多种生理过程起重要作用。在CNS中5-HT_2A受体的调节在睡眠调节周期中起关键作用，且已显示5-HT_2A拮抗剂在失眠患者中改善慢波睡眠和睡眠维持。

具有H1或5-HT_2A反向激动剂或拮抗剂活性的化合物已用于治疗失眠(分别例如多塞平和曲唑酮)，且在动物睡眠研究中已显示显著的药理学作用。然而，市场上现在没有选择性的双重活性H1/5-HT_2A反向激动剂/拮抗剂。

US4,192,803描述了某些用作抗精神病药和精神安定药的被取代的4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-11-基)哌嗪基化合物。

本发明提供了一族被取代的(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-11-基)哌嗪-1-基]-2，2-二甲基丙酸化合物，其对于H1受体具有高度反向激动剂功效且对于5-HT_2A受体具有高度拮抗剂功效。本发明的某些化合物对H1和5-HT_2A受体也具有选择性，特别是相对于其他组胺受体、5-羟色胺受体和其他生理相关受体而言如此，特别是相对于5-HT_2C受体、GABA_A受体、毒蕈碱性受体、多巴胺能受体、肾上腺素能受体和hERG通道而言如此。还已通过动物模型证实了某些化合物可用于治疗以睡眠维持性差为特征的睡眠障碍。由此，认为本发明化合物可用于治疗以睡眠潜伏期(sleep latency)差或睡眠维持性差或这二者为特征睡眠障碍，例如用于治疗失眠、例如长期或短暂的原发性失眠或者长期或短暂的继发性失眠或这二者。继发性失眠的实例包括但不限于与抑郁症(例如重症抑郁性障碍、精神抑郁症和/或躁郁循环性气质)相关的失眠、与焦虑症(例如广泛性焦虑症和/或社交恐怖)相关的失眠、与疼痛(例如纤维肌痛、慢性骨痛或关节痛(例如炎症性关节炎或骨关节炎相关的那些)或糖尿病神经病性疼痛)相关的失眠、与变态反应(例如变应性哮喘、瘙痒、鼻炎、充血等)相关的失眠、与肺或气道障碍(例如，阻塞性睡眠呼吸暂停、反应性气道病等)相关的失眠、与精神病学障碍、痴呆和/或神经变性疾病相关的失眠、和/或与昼夜节律睡眠障碍(例如轮班制工作睡眠障碍(shift work sleep disorder)、飞行时差障碍(jet lag disorder)、睡眠相位后移障碍(delayed sleep phase disorder)、睡眠相位前移障碍(advanced phase sleep disorder)和非24小时型睡眠-觉醒综合征等)相关的失眠。

此外，当本发明的某些化合物与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂共施用时显示了它们对非快速眼动睡眠(NREM睡眠)和睡眠维持的作用的增强。

本发明提供了式I化合物或其可药用盐：

其中R¹是氯或甲基；

R²是甲基、乙基、异丙基、氯、溴、三氟甲基或甲硫基；且

R³是氢或甲氧基。

在本发明的另一个方面提供了包含式I化合物或其可药用盐以及至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。此外，本发明的该方面提供了适于治疗失眠、例如延长的睡眠潜伏期或睡眠维持性差或这二者为特征的失眠、例如原发性失眠、飞行时差综合征(jet lag)、轮班制工作睡眠障碍、睡眠相位后移障碍、睡眠相位前移障碍和/或非24小时型睡眠-觉醒障碍的药物组合物，其包含式I化合物或其可药用盐以及一种或多种可药用赋形剂、载体或稀释剂。

本发明的该方面的另一个实施方案提供了药物组合物，其包含式I化合物或其可药用盐以及至少一种可药用载体、赋形剂或稀释剂并任选包含其他治疗性成分。在本发明的该方面的又一个实施方案中，药物组合物还包含第二种治疗剂，其为5-羟色胺再摄取抑制剂，例如西酞普兰、帕罗西汀、氟西汀和/或fluvoxetine。