[发明专利]通过热熔挤出使活性药物成分从过冷液体状态受控结晶的方法

权利要求书

1.一种热熔挤出的包含疏水化合物的药物组合物，所述疏水化合物具有小于250℃的熔点和低于45℃的玻璃转化温度，所述药物组合物通过包括下述步骤的方法制成：(1)将所述化合物与赋形剂同时供料至挤出机的挤出机桶，(2)通过施加热和通过挤出机螺杆的剪切动作的剪切来熔化所述化合物，使所述化合物是非结晶的，(3)通过挤出机螺杆的剪切动作，在挤出机桶的前1/4至1/2中混合熔化的化合物和赋形剂，(4)随后通过减少热和剪切动作，在所述挤出机桶的后1/2至3/4中使所述化合物从熔化的混合物中重结晶，和(5)迫使所述组合物穿过在所述挤出机末端处的成形模具；其中所述化合物的平均粒径与挤出之前的原始化合物相比显著减小。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中在所述热熔挤出的组合物中的所述化合物具有小于10微米的平均粒径。

3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中在所述热熔挤出的组合物中的所述化合物具有小于5微米的平均粒径。

4.根据权利要求1-3中的任一项所述的组合物，其中所述药学上可接受的载体包括至少一种热粘合剂。

5.根据权利要求1-4中的任一项所述的组合物，其中所述热粘合剂是异丁烯酸铵(amoniomethacrylate)共聚物。

6.根据权利要求1-5中的任一项所述的组合物，其中所述热粘合剂是聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物。

7.根据权利要求1-6中的任一项所述的组合物，其中至少一种赋形剂是抗氧化剂或润湿剂。

8.根据权利要求1-7中的任一项所述的组合物，其中至少一种赋形剂是表面活性剂或崩解剂。

9.根据权利要求1-8中的任一项所述的组合物，其中至少一种赋形剂是填充剂或稳定剂。

10.根据权利要求1-9中的任一项所述的组合物，其中所述化合物是CETP抑制剂。

11.根据权利要求1-9中的任一项所述的组合物，其中所述化合物选自：布洛芬、酮洛芬、吲哚美辛和对乙酰氨基酚。

12.根据权利要求1-10中的任一项所述的组合物，其中所述化合物是达塞曲匹。

13.根据权利要求1-10中的任一项所述的组合物，其中所述化合物是2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯。

14.根据权利要求1-10或12中的任一项所述的组合物，所述组合物包含达塞曲匹、氨基甲基丙烯酸酯共聚物和热解法二氧化硅。

15.根据权利要求1-10、12或14中的任一项所述的组合物，所述组合物包含约70%达塞曲匹、约29.75%氨基甲基丙烯酸酯共聚物和约0.25%热解法二氧化硅。

16.根据权利要求1-10或12中的任一项所述的组合物，所述组合物包含达塞曲匹、泊洛沙姆407和D-甘露醇。

17.根据权利要求1-10、12或16中的任一项所述的组合物，所述组合物包含约60%达塞曲匹、约25%泊洛沙姆188和约15%D-甘露醇。

18.根据权利要求1-10、12或16中的任一项所述的组合物，所述组合物包含约70%达塞曲匹、约20%泊洛沙姆188和约10%D-甘露醇。

19.根据权利要求1-10或12中的任一项所述的组合物，所述组合物包含达塞曲匹、泊洛沙姆407和异麦芽酮糖醇。

20.根据权利要求1-10、12或19中的任一项所述的组合物，所述组合物包含约60%达塞曲匹、约25%泊洛沙姆407和约15%异麦芽酮糖醇。

21.根据权利要求1-10、12或19中的任一项所述的组合物，所述组合物包含约70%达塞曲匹、约20%泊洛沙姆407和约10%异麦芽酮糖醇。

22.根据权利要求1-21中的任一项所述的组合物，其中所述组合物是呈片剂形式。

23.根据权利要求1-22中的任一项所述的组合物，其中达塞曲匹或2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯是呈晶体形式。