[发明专利]通过热熔挤出使活性药物成分从过冷液体状态受控结晶的方法

说明书

本发明涉及用于减小某些疏水活性药物成分(API)的平均粒径并同时将所述颗粒分散在赋形剂载体中的热熔挤出方法。本发明还涉及包含胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂在赋形剂载体中的结晶性固体分散体的药物组合物及其制备方法。热熔挤出的组合物提供了API在应用环境(即，在胃肠道中或在试验溶液（诸如模拟的胃液、磷酸盐缓冲盐水或模拟肠液的衍生物）的体外环境中)中的快速溶出。

由于高通量筛选在制药工业中的实现，进入开发领域中的水溶性较差的药物的比例已经显著增加。差水溶性会限制治疗性化合物在与药物递送有关的应用环境（例如在人胃肠(GI)腔中）中的溶出度。就治疗性化合物的口服递送而言，差水溶性可以导致在胃肠道中的缓慢溶出，从而造成有限的吸收和降低的效力。经常采用高剂量给药策略来补偿低吸收部分。但是，较高的受试者之间/内部变异性和对胃肠环境(进食/空腹状态或患病状态)的敏感性也可以影响水溶性较差的药物的口服给药。因此，高剂量给药可以导致药物相关毒性的更大发生率，所述药物相关毒性与超过治疗窗有关，所述治疗窗与胃肠环境中的高吸收或波动相关。

结果，已经开发并正在继续开发制药技术来改善水溶性较差的药物的溶出性能，所述制药技术包括、但不限于以下：盐形成，前药，通过磨损方法来减小粒度，增溶的制剂，基于脂质的制剂，乳剂系统，分子络合作用，共结晶，和固体分散体。这些技术中的每一种的目的在于，通过增加溶出速率和/或增强溶解度而改善水溶性较差的药物的口服递送。本发明涉及前一方面，因为通过原位API粒度减小(表面积增加)并同时分布在亲水载体中(表面润湿增强)而增加了水溶性较差的API的溶出度。

在制药文献中已经重复地证实，粒度减小会显著提高水溶性较差的API的溶出速率，相应地产生改善的吸收和潜在改善的药物治疗。粒度减小方案可以分类为自顶向下或自底向上方法。微粉化、湿磨法(参见，例如，美国专利号5,494,683)和纳米磨法(参见，例如，PCT国际申请WO2004/022100和美国专利号6,811,767、7,037,528和7,078,057)是可以应用于水溶性较差的药物通过自顶向下方案来减小粒度的技术的例子。受控沉淀、在水溶液中蒸发沉淀和微量沉淀是用于通过自底向上方案生产具有减小的尺寸的API颗粒的方法的例子。

固体分散体技术是被广泛用于改善水溶性较差的药物的溶出性能并从而改善口服生物利用度的策略。固体分散体技术是将难溶性的药物分散在固态聚合物基质中的方案。所述药物可以以无定形或晶体形式存在于混合物中，这会提供在胃和肠液中增加的溶出速率和/或表观溶解度(参见，例如，A T M Serajuddin,J.Pharm.Sci.88(10):1058-1066(1999)和M J Habib,Pharmaceutical Solid Dispersion Technology,Technomic Publishing Co.,Inc.2001)。已经开发了几种技术来制备固体分散体，包括共沉淀(参见，例如，美国专利号5,985,326和6,350,786)、熔合、喷雾干燥(参见，例如，美国专利号7,008,640)和热熔挤出(参见，例如，美国专利号7,081,255)。所有这些技术会提供分散在聚合物基质中的药物分子，通常在分子水平或在微晶相中。固体分散体系统会提供增加的可润湿的API表面积，这会显著提高溶出速率。因此，如果肠渗透性不是限制因素，即生物药物分类系统(BCS)第2类化合物(Amidon等人,1995)，那么通过配制为固体分散体系统可以改善这些化合物的吸收。