[发明专利]利奈唑胺及其新中间体的新制备方法

权利要求书

1.用于制备(R)-3-(3-氟-4-吗啉代苯基)-2-氧代-5-唑烷基甲醇的方法，

其包括：

a)使式IX化合物与R-表氯醇反应以产生式VIII化合物，其进一步转化为式VII的氯甲基唑烷酮化合物

b)使式VII化合物与乙酸钠反应以产生式VI化合物

c)使步骤(b)的产物水解为式V的羟基甲基唑烷酮化合物。

2.根据权利要求1所述的方法，其中表氯醇的量为每当量式IX至少1.25摩尔当量。

3.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(a)中的反应使用溶剂并且在约70至80℃下进行。

4.根据权利要求3所述的方法，其中所述溶剂为叔丁醇。

5.根据权利要求1所述的方法，其中氯甲基唑烷酮从有机溶剂中结晶。

6.根据权利要求5所述的方法，其中所述溶剂选自乙酸乙酯、乙酸正丁酯。

7.根据权利要求6所述的方法，其中所述溶剂为乙酸正丁酯。

8.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤(b)中使所述式VII的氯甲基唑烷酮化合物转化为如权利要求1中所定义的式VI化合物的乙酰基衍生物，包括使所述氯甲基唑烷酮与无水乙酸钠反应以得到式VI的乙酰基化合物。

9.根据权利要求8所述的方法，其中乙酸钠的量为式VII化合物的至少2.0倍摩尔当量。

10.根据权利要求8所述的方法，其中所述反应溶剂选自非质子溶剂。

11.根据权利要求10所述的方法，其中所述反应溶剂为DMF。

12.根据权利要求8所述的方法，其中所述反应在120℃的温度下进行。

13.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤(c)中使式VI的乙酰基唑烷酮化合物水解成如权利要求1中所定义的式V化合物的羟基衍生物，包括使所述乙酰基唑烷酮与碱在溶剂或溶剂混合物的存在下反应以得到式V的羟基化合物。

14.根据权利要求13所述的方法，其中所述碱为叔丁醇钠。

15.根据权利要求13所述的方法，其中所述反应溶剂混合物为THF和水。

16.根据权利要求13所述的方法，其中叔丁醇钠的量为式VI化合物的至少1倍摩尔当量。

17.根据权利要求13所述的方法，其中所述反应温度为约10至15℃。

18.下式利奈唑胺的制备方法

其包括：

(a)使3-氟-4-吗啉基苯胺与R-表氯醇反应以得到N-[3-氯-2-(R)-羟基丙基]-3-氟-4-吗啉基苯胺；

(b)使N-[3-氯-2-(R)-羟基丙基]-3-氟-4-吗啉基苯胺羰基化以产生(5R)-5-(氯甲基)-3-(3-氟-4-吗啉代苯基)-唑烷-2-酮；

(c)用乙酸钠对(5R)-5-(氯甲基)-3-(3-氟-4-吗啉代苯基)-唑烷-2-酮进行乙酰化以产生(R)-3-(3-氟-4-吗啉代苯基)-2-氧代-5-唑烷基甲基乙酸酯；

d)用叔丁醇钠对(R)-3-(3-氟-4-吗啉代苯基)-2-氧代-5-唑烷基甲基乙酸酯进行水解以提供(R)-3-(3-氟-4-吗啉代苯基)-2-氧代-5-唑烷基甲醇；

e)使(R)-3-(3-氟-4-吗啉代苯基)-2-氧代-5-唑烷基甲醇甲磺酰化以提供(R)-3-(3-氟-4-吗啉代苯基)-2-氧代-5-唑烷基甲基甲磺酸酯；

f)使(R)-3-(3-氟-4-吗啉代苯基)-2-氧代-5-唑烷基甲基甲磺酸酯与邻苯二甲酰亚胺钾反应以得到(S)-3-(3-氟-4-吗啉代苯基)-2-氧代-5-唑烷基甲基邻苯二甲酰亚胺；

g)用水合肼对(S)-3-(3-氟-4-吗啉代苯基)-2-氧代-5-唑烷基甲基邻苯二甲酰亚胺进行脱保护以提供(S)-3-(3-氟-4-吗啉代苯基)-2-氧代-5-唑烷基甲基邻苯二甲酰亚胺甲胺；

h)用乙酸酐对(S)-3-(3-氟-4-吗啉代苯基)-2-氧代-5-唑烷基甲胺进行乙酰化从而以高产率和高对映体纯度得到利奈唑胺。