[发明专利]利奈唑胺及其新中间体的新制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及唑烷酮抗菌剂利奈唑胺及其关键中间体的新的制备方法。

背景技术

唑烷酮抗菌剂是对许多人和动物病原体具有强效活性的一类新的合成抗微生物剂(antimicrobial)，所述病原体包括革兰氏阳性需氧菌(gram-positiveaerobicbacteria)(例如多重耐药葡萄球菌和链球菌)、厌氧生物体(例如拟杆菌属(bacteroides)和梭状芽胞杆菌属(clostridia species))以及抗酸生物体(例如结核分枝杆菌(mycobacterium tuberculosis)和禽结合分枝杆菌(mycobacteriumavium))。

在低级抗菌剂中，利奈唑胺是对许多病原微生物具有抗微生物活性的近期合成类抗菌剂。利奈唑胺[(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-唑烷基]甲基]乙酰胺]公开于US5,688,792中。其在美国由PfizerInc以商标名销售。

我们发现并开发了可用于制备利奈唑胺的新中间体和新方法。所述方法具有降低利奈唑胺的商业化生产之成本的潜力。我们还发现了在目前已知方法中更有用的新的关键中间体。

已经发现，美国专利No.：5,688,792描述了如以下方案中所描述的利奈唑胺的制备方法。

方案-1：

另外，US2007/0032472A1公开了如在以下方案中描述的用于以不同路线制备利奈唑胺的两种方法。

方案-2：

以上提到的基础专利描述了在-78℃的温度下通过使用危险化学品(如n-BuLi)制备羟基衍生物，报告了非常低的产率。该方法在商业上是不可行的，并且处理BuLi以及非常低的温度是非常困难的。

在其他提到的专利方法中，形成更多的其他不期望的异构体以及不明杂质，其很难被除去，并且这些杂质将持续存在于最终药物利奈唑胺中，并在除去过程期间使收率变得非常低。

这促进并迫使人们进行进一步的研究以试图开发新的路线，从而避免杂质的形成并使产率最大化。我们已经发现并开发出了可用于制备抗微生物剂利奈唑胺的用于制备新中间体的新方法。本发明的另一个目的是提供改进的利奈唑胺制备方法，其避免迄今已知方法的缺点。该方法具有显著降低利奈唑胺的商业化生产之成本的潜力。

发明目的

本发明的主要目的是提供唑烷酮抗菌剂利奈唑胺的新的制备方法。

本发明的另一个目的是提供用于制备利奈唑胺之关键中间体的新的制备方法。

发明概述

本发明提供了制备利奈唑胺的方法，

利奈唑胺

所述方法包括：

步骤(a)：将式IX的[3-氟-4-吗啉基苯胺]与R-表氯醇反应

步骤(b)：化合物结构VIII的羰基化

步骤(C)：化合物结构VII的乙酰化

步骤(d)：化合物结构(VI)的水解

步骤(e)：化合物结构(V)的甲磺酰化

步骤(f)：化合物结构(IV)的酰亚胺化(imidation)

步骤(g)：化合物结构(III)的水解

步骤(h)：化合物结构(II)的乙酰化

发明详述

本发明的方法在方案-3中举例说明：

方案-3：

本发明提供了可用于制备式(I)利奈唑胺的新的所述式中间体的制备方法，其包括：

(i)在70-80℃的温度下在有机碱和溶剂的存在下使化合物1，2-二氟-4-硝基苯与吗啉反应以形成已知的式X中间体。

在步骤(i)中可以使用碱，例如三乙胺、二异丙基胺和吡啶，最优选三乙胺。可以通过已知方法(例如US5,688,792中描述的那些)进行缩合。

(ii)在25-60℃的温度下在催化剂和溶剂的存在下使式X化合物还原以形成已知的式IX中间体。