[发明专利]无水利奈唑胺晶型-II

说明书

技术领域

本发明涉及新的无水利奈唑胺晶型-II。更特别地，本发明涉及含水量低于0.5%w/w的无水利奈唑胺晶型-II。

背景技术

美国专利5688792公开了抗菌剂利奈唑胺以及其制备方法。有许多其他的对于利奈唑胺之制备和分离的参考文献。J.Med.Chem39(3)，673-679(1996)报道了利奈唑胺作为白色结晶从乙酸乙酯和己烷中重结晶，其熔点为181.5-182.5℃。还测定其IR光谱为3284，3092，1753，1728，1649，1565，1519，1447和1435。

Tetrahedron Lett.40(26)4855(1999)和US5837870、WO99/24393公开了利奈唑胺和制备利奈唑胺的方法。这两份出版物都没有提及熔点或IR光谱。

US6，559，305B1公开了利奈唑胺的晶型-II的制备，其通过在低于约80℃的温度下在乙酸乙酯溶剂中混合高于98%对映体纯度的(S)-3-(3-氟-4-吗啉代苯基)-2-氧代-5-唑烷基甲基乙酰胺并分离利奈唑胺的晶型-II。

US20090062534A1公开了新的利奈唑胺半水合晶型(crystalline hemihydrated form)，其相对利奈唑胺的加成盐具有的水含量为2.5-3.5%w/w。

发明目的

本发明的主要目的是提供新的利奈唑胺无水晶型。

本发明的另一个目的是提供新的无水利奈唑胺晶型-II。

本发明的另一个目的是提供无水利奈唑胺晶型-II的制备方法。

发明概述

因此，为了满足上述目的，本发明提供了用于制备无水利奈唑胺晶型-II的新方法，其包括:

(i)在约90-95℃的优选温度下在溶剂中溶解或混合具有对映体杂质＜0.5%的(S)-3-(3-氟-4-吗啉代苯基)-2-氧代-5-唑烷基甲基乙酰胺;

(ii)从所述溶剂中沉淀出具有对映体杂质＜0.5%并且纯度通过HPLC按照ICH限制的无水利奈唑胺晶型-II。

上述方法中所使用的溶剂选自酯类(例如乙酸正丁酯)、醇类(例如仲丁醇和叔丁醇)以直接获得无水的利奈唑胺晶型-II。

附图说明

图1:示出了无水利奈唑胺晶型-II的X-射线衍射谱(实施例-1)

图2:示出了无水利奈唑胺晶型-II的IR光谱(实施例1)

图3:示出了无水利奈唑胺晶型-II的X-射线衍射谱(实施例2)

图4:示出了无水利奈唑胺晶型-II的IR光谱(实施例2)

图5:示出了无水利奈唑胺晶型-I1的X-射线衍射谱(实施例3)

图6:示出了示出了无水利奈唑胺晶型-II的IR光谱(实施例3)

发明详述

现在将结合某些优选的和任选的实施方案详细描述本发明。从而使得其各方面都能被更充分地理解和领会。其不旨在将本发明限制在这些特定的实施方案中。所述实施方案的详细描述是对本发明从广义上的概括和表征，因此本领域技术人员可以更好地理解该详细方法。

根据本发明，新的无水利奈唑胺晶型-II可以通过在合适的溶剂中溶解或混合利奈唑胺，随后加热并在冷却后从溶剂中沉淀而制备。

在上述方法中使用的所述溶剂选自酯类和醇类，例如乙酸正丁酯、仲丁醇和叔丁醇。

因此，本发明的方法是可靠的、方便的、工业规模上容易再现的，并且提供基本相同的利奈唑胺无水晶型-II，其通过下面的实施例来示例说明。

实施例

无水利奈唑胺晶型-II的制备

实施例-1:

将具有对映体杂质低于0.5%的利奈唑胺(10克)用乙酸正丁酯(200ml)混悬。加热该混悬液至85-90℃并将该混合物搅拌40-45分钟。将该混合物缓慢冷却至25-30℃并搅拌30分钟，然后将该混合物冷却至0-5℃并搅拌60分钟。过滤所沉淀的固体以得到无水利奈唑胺晶型-II。所得到的晶型-II符合水含量＜0.5%并且其通过XRPD谱和IR光谱表征。

实施例-2:

将具有对映体杂质低于0.5%的利奈唑胺(10克)用仲丁醇(100ml)混悬。加热该混悬液至85-90℃并将该澄清溶液搅拌40-45分钟。将该溶液缓慢冷却至25-30℃并搅拌30分钟，然后将该混合物冷却至0-5℃并搅拌60分钟。过滤所沉淀的固体以得到无水利奈唑胺晶型-II。所得到的晶型-II符合水含量＜0.5%并且其通过XRPD谱和IR光谱表征。

实施例-3

将具有对映体杂质低于0.5%的利奈唑胺(10克)用叔丁醇(200ml)混悬。加热该混悬液至85-90℃并将该混合物搅拌40-45分钟。将该混合物缓慢冷却至25-30℃并搅拌60分钟。过滤所沉淀的固体以得到无水利奈唑胺晶型-II。所得到的晶型-II符合水含量＜0.5%并且其通过XRPD谱和IR光谱表征。