[发明专利]用于治疗帕金森病的胱胺类似物

说明书

用于帕金森病(PD)的当前治疗主要是针对症状的并且不防止疾病进展下的神经变性。已在各种动物模型中研究了胱胺在帕金森病和亨廷顿病(Huntington′s disease)中的性质。在亨廷顿病(HD)的动物模型中，胱胺通过延长生存期和降低携带亨廷顿病基因的小鼠的运动症状而显示神经保护作用(Dedeoglu等2002;Karpuj等2002)。体内外证据已显示胱胺抑制转谷氨酰胺酶的能力，转谷氨酰胺酶是一种涉及蛋白质聚集如亨廷顿蛋白(huntingtin protein)的突变形式的酶(Green1993;Jeitner等2005;Wang等2005)。也已指出脑源性神经营养因子(BDNF)的脑水平增加为这种神经保护作用的关键要素之一(Borrell-Pages等2006)。通过饮水递送的高剂量胱胺减弱氧化性应激以及1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)对线粒体功能的有害作用(Stack等2008)。胱胺和/或半胱胺的作用已在帕金森病的MPTP小鼠模型中报道(Sun等2010,Tremblay等2006;Stack等2008;Gibrat等2010)。

胱胺的代谢产生多种中间体，不仅包括半胱胺，而且包括亚牛磺酸和牛磺酸。胱胺和半胱胺都是有机化合物并且最初被描述为辐射防护剂(Bacq和Beaumariage 1965)。尽管半胱胺是半胱氨酸的脱羧基化形式，但是主要来源产生自其经由辅酶A降解而通过所有组织的组成型生产(Pitari等1992)，其参与代谢过程，特别是在ATP通过克雷布斯循环(Krebs cycle)的生成中(Leonardi等2005)。尽管半胱氨酸是大多数蛋白质的常见组分(Lee等2004)，但是基础半胱氨酸血浆水平通常低，因为其硫醇易受氧化并导致二硫化物衍生物胱氨酸。

半胱胺，胱胺的还原形式(2-氨基乙-硫醇)被批准用于治疗胱氨酸贮积症(cystinosis)，其是一种通过胱氨酸的细胞内积累而引起肾衰竭的儿童期疾病(Dohil等2009)。由于半胱胺已在亨廷顿病的小鼠模型中显示显著效力(Borrell-Pages等2006)并且其安全性已被记载，所以该分子目前已被开发用于患有此疾病的患者(Dubinsky和Gray 2006)。

最近在亨廷顿病患者中进行了用半胱胺酒石酸氢盐(CYSTAGON)的初步试验，部分用来建立安全治疗剂量(Dubinsky和Gray,2006)。九名亨廷顿病患者参与此单中心、开放标签的第I期临床试验。受试者接受10mg/kg/天的半胱胺治疗，其中每周增加额外的10mg/kg/天直至70mg/kg的最大剂量或者直至形成无法忍受的副作用(恶心和运动性病损)。该试验推断出，20mg/kg/天的半胱胺剂量在患有亨廷顿病的人中是可耐受的(Dubinsky和Gray,2006)。然而，没有证实临床效力。即使它们不是完全可换位于人，在亨廷顿病动物模型中进行的研究也显示需要更高剂量的胱胺或半胱胺来实现显著的治疗效果。此外，尽管半胱胺可以跨越血脑屏障(BBB)，但是需要更大剂量的胱胺或半胱胺(腹腔注射或口服)来检测脑中半胱胺或其代谢产物的变化(Bousquet等,2010)。胱胺和半胱胺改变帕金森病的进展的效力、以及它们的脑传输性质是未知的。

对于帕金森病的现有疗法主要设计用于症状管理并且迄今为止还没有可用来减弱该疾病的进展的治疗。因此对于可以改变帕金森病的进展速率的治疗剂的开发存在需要。

本发明的发明人首次证实，胱胺类似物可以用来改变帕金森病的进展。

本发明提供一种用于改变帕金森病的进展的方法，所述方法包括向需要其的患者给药治疗有效量的至少一种胱胺类似物，其药用盐，本发明的组合物或组合。

本发明提供治疗有效量的至少一种胱胺类似物，其药用盐，本发明的组合物或组合用于改变需要其的患者的帕金森病的进展的用途。

本发明提供治疗有效量的至少一种胱胺类似物或其药用盐作为神经救援剂(neurorescuing agent)和/或作为神经恢复剂用于改变患者的帕金森病的进展的用途。

本发明提供用于改变帕金森病的进展的组合或药物组合物，其包含至少一种胱胺类似物或其药用盐并且包含半胱氨酸或其药用盐。

本发明提供用于改变帕金森病的进展的组合或药物组合物，其包含至少一种胱胺类似物或其药用盐作为神经救援剂和/或神经恢复剂并且包含半胱氨酸或其药用盐。

在另一方面，提供了胱胺类似物，或其药用盐，本发明的组合物或组合用于制备如本文所述的药物的用途。

附图简述：

图1：胱胺对黑质酪氨酸羟化酶阳性神经元的有益作用。