[发明专利]环丙烷羧酸{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲烷磺酰基-乙基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-酰胺的口服剂型

说明书

本申请要求2011年1月10日申请的美国临时专利申请第61/431,355号的优先权，该临时专利申请的全部内容通过引用结合到本文中。

1.发明领域

本文提供的是环丙烷羧酸{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲烷磺酰基-乙基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-酰胺的口服剂型、制造所述剂型的方法及它们治疗各种疾病和/或紊乱的使用方法。

2.发明背景

在开发药物中的一个目的是提供有可能在受治疗对象身体内维持药物的一定量或浓度且保持恒定数小时的剂型。通常，这不可能通过传统快速崩解的片剂实现，因为这些片剂立即释放其中所含的活性成分。为此，替代的剂型已经开发出来，它们能够改善药物在口服给药后的生物利用度。参见例如，美国专利公布第2007/0104780号。

环丙烷羧酸{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲烷磺酰基-乙基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-酰胺(化合物A)具有以下结构：

化合物A表现出水溶性差(2μg/mL)，一般不适合用标准制剂进行口服给药。因此，存在对化合物A替代制剂的需求，以便提高该药物在口服给药后的生物利用度。本文提供的是满足了这种需求的口服剂型。

3.发明概述

本文提供的是环丙烷羧酸{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲烷磺酰基-乙基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-酰胺(化合物A)的口服剂型、制造所述剂型的方法及它们治疗各种疾病和/或紊乱的使用方法。

本文提供的口服剂型包含赋形剂，当按照本文提供的方法制备时，提高了化合物A的口服生物利用度。

虽然不受具体理论的束缚，但是本文提供的口服剂型被认为是通过改善该药物在胃肠道内的溶解度和溶出速率，提高了化合物A(一种可溶性差药物)的生物利用度。

在一个实施方案中，本文提供的是包含式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐的口服剂型，其中所述口服剂型还包含甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸钙和所述羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物中的一种或多种。

在另一个实施方案中，本文提供的是通过以下工艺制备包含式(I)的化合物的口服剂型的方法：

(i)将式(I)的化合物与羟丙基甲基纤维素掺合在一起；

(ii)采用热熔挤出法(hot melt extrusion)在190℃加工(i)的掺合产物(blended product)；

(iii)使用18目筛把(ii)的挤出产物(extruded product)磨碎；

(iv)将(iii)的磨碎挤出物与预先过筛的交联羧甲基纤维素钠和甘露醇掺合在一起；

(iv)将(iv)的产物与预先过筛的硬脂酸钙掺合在一起；和

(v)将(v)的掺合产物装胶囊。

本文也提供的是治疗、预防或控制通过降低患者体内TNF-α的水平而缓解的疾病的方法，该方法包括给予需要这种治疗、预防或控制的患者治疗或预防有效量的化合物A或其药学上可接受的前药、代谢物、多晶型物、溶剂化物、水合物或笼形包合物(clathrate)，如本文中所配制的。

3.1附图简述

图1显示制备化合物A的热熔挤出胶囊剂的示意图。

图2显示化合物A在HME胶囊制剂1～3中的溶出分布图。

图3显示经喷雾-干燥的制剂5在环境温度下贮藏8个月之后的差示扫描量热分析曲线图。

图4显示经喷雾-干燥的制剂6在环境温度下贮藏8个月之后的差示扫描量热分析曲线图。

图5显示经喷雾-干燥的制剂7在环境温度下贮藏8个月之后的差示扫描量热分析曲线图。

图6显示经喷雾-干燥的制剂8在环境温度下贮藏8个月之后的差示扫描量热分析曲线图。

图7显示经喷雾-干燥的制剂5～8在环境温度下贮藏8个月之后的X-射线粉末衍射图案。

图8显示HME制剂9～12的X-射线粉末衍射图案。

图9显示化合物A的HME制剂在25%HPMC E3中的差示扫描量热分析曲线图。

图10显示化合物A的HME制剂在15%HPMC E3中的差示扫描量热分析曲线图。

3.2.定义