[发明专利]乙酰化微管蛋白作为对呋咱并苯并咪唑类的药物反应的生物标志物的用途

说明书

本发明涉及乙酰化微管蛋白作为生物标志物用于预测疾病诸如肿瘤或自身免疫性疾病(优选癌症)对通式I化合物例如3-(4-{1-[2-(4-氨基-苯基)-2-氧代-乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-呋咱-3-基氨基)-丙腈(BAL27862)的响应的用途。在其它方面，本发明还涉及包含使用该生物标志物的方法和试剂盒，以及治疗方法。

微管是细胞骨架的组件之一，由α-和β-微管蛋白的异源二聚体组成。靶向微管的试剂是最有效的细胞毒化疗剂之一，具有广谱活性。微管去稳定剂(如长春花生物碱，诸如长春新碱、长春花碱和长春瑞滨)例如用于治疗多种血液系统恶性肿瘤，如淋巴母细胞性白血病和淋巴瘤，以及实体瘤，诸如肺癌。微管稳定剂(如紫杉烷类化合物，诸如紫杉醇、多西他赛)例如用于治疗实体肿瘤，包括乳腺癌、肺癌和前列腺癌。

然而可能发生对这些已知的微管靶向试剂的耐药性。耐药性可以是固有的或在暴露于这些试剂后获得的。这样的耐药性因此影响患者的存活率，以及对治疗方案的选择。已经确定几个可能的耐药机制，并包括微管靶点的缺陷，诸如β-微管蛋白亚型III水平升高，以及已知能降低紫杉烷结合的β-微管蛋白亚型I的获得性突变。此外，已经提出其他细胞蛋白的缺陷与对某些微管靶向剂的耐药性相关，诸如外排泵P-糖蛋白(P-gp泵，也称为多药耐药蛋白1或MDR1)的过表达。这些因子可能被用来作为对这些传统微管靶向剂耐药性的生物标志物。

近期发现的一类微管去稳定剂是下面给出的通式所包括的化合物：

其中

R代表苯基、噻吩基或吡啶基，

其中苯基任选地被一个或两个独立地选自烷基、卤代低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、酰氧基-低级烷基、苯基、羟基、低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、苯基-低级烷氧基、低级烷基羰基氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、低级烷氧基羰基氨基、低级烷基羰基氨基、取代的氨基(其中氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基)、低级烷基羰基、羧基、低级烷氧羰基、氰基、卤素和硝基的取代基所取代；并且其中两个相邻的取代基是亚甲二氧基；

并且其中吡啶基任选地被低级烷氧基、氨基或卤素取代；

X表示基团C=Y，其中Y代表氧或被羟基或低级烷氧基取代的氮;

R¹表示氢、低级烷基羰基、羟基-低级烷基或氰基低级烷基;

R²、R³和R⁶表示氢;

R⁴和R⁵彼此独立地表示氢、低级烷基或低级烷氧基;

或R⁴和R⁵一起表示亚甲二氧基；

以及它们的可药用盐；

或其中R表示苯基或吡啶基，

其中苯基任选地被一个或两个独立地选自烷基、卤代低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、酰氧基-低级烷基、苯基、羟基、低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、苯基-低级烷氧基、低级烷基羰基氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、低级烷氧基羰基氨基、低级烷基羰基氨基、取代的氨基(其中氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基)、低级烷基羰基、羧基、低级烷氧羰基、甲酰基、氰基、卤素和硝基的取代基所取代；并且其中两个相邻的取代基是亚甲二氧基；

并且其中吡啶基任选地被低级烷氧基、氨基或卤素取代；

X表示氧;

R¹表示氢、低级烷基羰基、羟基-低级烷基或氰基低级烷基;

R²、R³和R⁶表示氢;

R⁴和R⁵彼此独立地表示氢、低级烷基或低级烷氧基;

或R⁴和R⁵一起表示亚甲二氧基；

以及它们的可药用盐；

并且其中前缀“低级”表示具有最多7个并包括7个，尤其是最多4个并包括4个碳原子的基团。

这些化合物公开在WO2004/103994A1中，在此通过交叉引用引入本文。已证明这些化合物可阻止肿瘤细胞的增殖，诱导细胞凋亡。