[发明专利]从亲电活化的聚噁唑啉衍生的经交联的聚合物和植入物

说明书

技术领域

本发明涉及生物相容的、经共价交联的聚合物，其通过使亲电活化的聚噁唑啉(EL-POX)与交联剂反应而得到。

本发明还涉及包含所述经交联的POX-聚合物的生物相容的医学产品。所述医学产品的实例是包括骨植入物、软组织植入物、粘合性植入物在内的医学植入物、植入物上的涂层（coatings on implants）、缝合线、组织粘合性密封剂和组织粘合带。

还提供用于制备生物相容的、经交联的POX-聚合物的试剂盒。

本发明还提供组织粘合性医用产品，其包含至少1%的干物质重量的亲电活化的POX，所述亲电活化的POX包含能够与组织组分反应的反应基团。

背景技术

组织粘合剂具有许多可能的医学应用，包括在外科手术操作中的伤口闭合、补充性或替代性缝合线或缝合钉、合成性覆盖物或嵌入物与角膜的粘合、药物递送装置、以及作为防治术后粘连的防粘连阻隔物。

常规的组织粘合剂包括纤维蛋白密封剂、氰基丙烯酸酯型密封剂、以及其它的合成性密封剂和可聚合的大分子单体。这些常规密封剂中的一些仅适于特定范围的粘合剂应用。例如，氰基丙烯酸酯型粘合剂已用于局部伤口闭合，但有毒的降解产物的释放限制了它们用于内部应用的用途。纤维蛋白型粘合剂是昂贵的，常需要冷藏，是低速固化的，具有有限的力学强度，并且有病毒感染的风险。

对于某些应用，例如眼科应用（如对因外伤或因外科手术操作造成的伤口进行的闭合）、神经外科应用以及堵塞以闭合瘘管或穿孔，需要缓慢分解的组织粘合剂；其中所述外伤例如是角膜撕裂伤，所述外科手术操作例如是玻璃体切除操作、腹部疝、白内障外科手术、LASIK外科手术、青光眼外科手术和角膜移植，所述神经外科应用例如是硬脑膜的闭合。

过去10年间已研发了几种类型的(半)合成性水凝胶组织粘合剂，其具有改进的粘合性能，并且是无毒性的。这些水凝胶组织粘合剂中的大多数（如）在化学上基于聚合物-改性疗法中所用的被称为PEG化(PEGylation)的方法，其采用用聚乙二醇(PEG)封端的mPEG-NHS前体例如PEG-琥珀酰亚胺基戊二酸酯。这些基于PEG化的水凝胶组织粘合剂通常过快地溶胀或溶解掉，或缺少足够的内聚力(与力学强度有关)，由此降低它们作为外科手术粘合剂的有效性。此外，为了施用这些水凝胶组织粘合剂，可能需要双注射器喷雾技术，其要求从冻干的原料大范围制备样品。最后，该类基于PEG的材料的性质可能不易控制，并且NHS-基团的数量受限于链末端的数量；每个链末端可能包含多个NHS基团，从而产生高的NHS基团密度而非常规分布的基团。

WO 02/062276描述了一种水凝胶组织密封剂，其包含与三赖氨酸前体反应的星形PEG-琥珀酰亚胺基戊二酸酯前体，亦称为星状-PEG-NHS或星状-PEG-NS或星状-SG-PEG或星状-PEG-SG。星状-SG-PEG前体可在pH 4的磷酸盐缓冲剂中重构，而三赖氨酸前体可在pH 8的硼酸盐缓冲剂中重构。当混合时在三赖氨酸前体的胺与星状-SG-PEG前体的NHS-活化的末端羧酸基团之间形成共价酰胺键。

US 2003/0119985和US 2005/0002893描述了基于相同的星状-PEG-NHS/三赖氨酸原理的组织密封剂，其中水凝胶通过使具有亲核基团的组分与具有亲电基团的组分反应以形成经共价键合的交联网状物而形成。

WO 2010/043979描述了一种植入物，其包含：多孔层，所述多孔层包含含第一水凝胶前体的第一亚层和不含水凝胶前体的第二亚层；以及第一附加层，所述第一附加层是包含第二水凝胶前体的非多孔层，其中第一水凝胶前体具有亲核性官能团，并且第二水凝胶前体具有亲电性官能团。

WO 02/102864描述了可交联的组合物，其包含以下：

a)第一可交联组分A，其具有m个亲核基团，其中m>2；

b)第二可交联组分B，其具有n个亲电基团，其能够与m个亲核基团反应而形成共价键，其中n>2且m+n>4；和

c)第三可交联组分C，其具有至少1个选自以下的官能团：（i）能够与组分B的亲电基团反应的亲核基团和(ii)能够与组分A的亲核基团反应的亲电基团，其中组分C的官能团总数由p表示，使得m+n+p>5，

其中，组分A、B和C中的至少1个由亲水性聚合物构成，并且该组合物的交联产生生物相容的、无免疫原性的、经交联的基体。提及聚噁唑啉作为亲水性聚合物的实例。