[发明专利]用于与包括与人造表面接触的医疗操作一起施用的FXII抑制剂

说明书

领域

本申请涉及在医疗操作中FXII/FXIIa抑制剂的应用，所述医疗操作包括将血液与人造表面接触。某些实施方案涉及需要需要心肺旁路术(cardiopulmonary bypass，CPB)泵的外科手术的患者的抗凝血疗法，其中凝血因子FXII/FXIIa抑制剂的创新使用减少或替代了在CPB手术过程中对肝素//比伐卢定施用的需要。在某些实施方案中，将FXII抑制剂涂覆在人造表面上。

背景

血管壁损伤和人造表面会触发血小板的突然粘附和聚集，随后活化血浆凝结系统，形成含血纤蛋白的血栓，其会阻塞损伤部位。这些机制对于限制创伤后失血是至关重要的，但也可能阻塞患病血管，从而导致要害器官(vital organ)的缺血和梗塞或CPB膜的阻塞。

在经典的瀑布模型中，血液凝固通过一系列反应进行，所述反应牵涉通过有限蛋白酶解激活酶原，导致凝血酶的产生，所述凝血酶将血浆血纤蛋白原转化成血纤蛋白并且活化血小板。反过来，胶原粘附或血纤蛋白粘附的血小板通过将凝血前磷脂(主要地磷脂酰丝氨酸)暴露于它们的外表面(这使凝血蛋白酶复合物的装配和活化得到扩增)，以及通过血小板受体与凝结因子之间的直接相互作用来帮助凝血酶的产生放大数个数量级。

存在由脉管系统的外源性(血管壁)或内源性(血液传播)组分触发的两个交会的凝血途径。“外源性”途径由血浆因子VII(FVII)与整合膜蛋白(integral membrane protein)组织因子(TF)(不存在于腔表面但在血管的内皮下层中强表达，并且是可及的或通过组织损伤释放的必需凝血辅因子)的复合物引发。循环微囊泡中表达的TF还可能通过在活化血小板的表面上持续产生凝血酶来促成血栓扩展。

当因子XII(FXII，Hageman因子)与带负电荷的表面在牵涉高分子量激肽原和血浆激肽释放酶的反应中接触时，“内部”或“接触活化途径”被启动。FXII可被内皮下基质的大分子组分例如葡糖氨基聚糖和胶原、硫苷脂、核苷酸和其它可溶性聚阴离子或非生理材料例如玻璃或聚合物激活。效力最强的接触激活剂之一是高岭土，该反应充当主要临床凝固测试、测量“内源性”途径的凝固功能的激活部分促凝血酶原激酶时间(activated partial thromboplastin time，aPTT)的机制基础。在由血小板扩大的反应中，激活的FXII(FXIIa)随后将FXI激活成FXIa，随后FXIa将FIX激活成FIXa。FVIIIa(所述FVIIIa先前已被痕量FXa和/或凝血酶激活)与FIXa的复合物(tenase复合物)随后将FX激活成FXa。尽管其在体外诱导血液凝固的效力很强，但FXII-触发的内部凝血途径的(病理)生理学意义受到FXII以及高分子量激肽原和血浆激肽释放酶的遗传缺乏与严重出血并发症无关的事实质疑。加上观察到缺乏外源性途径组分例如TF和FVII的人和小鼠患有严重出血，得到如下的假说：为了在体内停止出血，可能专有地需要外部级联(Mackman,N.2004.Role of tissue factor in hemostasis,thrombosis,and vascular development.Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.24,1015-1022)。

在病理状态中，凝血级联可被不恰当地活化，这从而导致血管内部稳态作用性塞(hemostatically acting plug)的形成。由此，血管可被阻塞，从而限制对远端器官的供血。此外，所形成的血栓可脱离并且在身体的其它部位中发生栓塞，导致缺血性阻塞。该过程称为血栓栓塞并且与高死亡率相关。