[发明专利]一种制备用于注射的含培美曲塞或其盐的无抗氧化剂溶液形式的药物制剂的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备用于注射的、含有培美曲塞或其盐作为活性成分、无抗氧化剂溶液形式的药物制剂的方法。

背景技术

培美曲塞(pemetrexed)或其盐（例如二钠盐）是一种抗叶酸的抗肿瘤药，其化学名称为：N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-1H-吡咯[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸，用下式表示(美国专利第US5,344,932号)：

目前，培美曲塞或其盐以冻干粉剂的形式用于注射。将冻干粉剂使用例如生理盐水重组后，施用至患者。然而，通过复杂的冷冻工艺来制备这样的冻干粉剂会增加制造成本。此外，为了将冻干粉剂施用至临床或医院的患者，必须有使用生理盐水的重组步骤，这会带来不便和重组步骤中微生物污染的风险。

因此，期望以可注射剂型的形式来配制培美曲塞或其盐，例如用于注射的溶液，从而允许在临床或医院中直接使用。然而，培美曲塞在用于注射的介质（例如，用于注射的水）中的稳定性较低，因而会产生各种降解产物。为解决这个问题，国际专利号WO2001/56575公开了一种液体制剂，其包括培美曲塞和抗氧化剂例如硫代甘油、L-半胱氨酸或巯基乙酸。根据WO2001/56575的公开，尽管常用的诸如焦亚硫酸钠、抗坏血酸、乙二胺四乙酸钠、龙胆酸单乙醇胺、甲醛次硫酸氢钠和亚硫酸氢钠的抗氧化剂并不提供期望的制剂特性，但以下三种抗氧化剂，即硫代甘油、L-半胱氨酸和巯基乙酸，可以用来制备用于注射的稳定的液体制剂。

此外，国际专利公开第WO2010/30598号披露了一种固体药物制剂及其制备方法，该固体药物制剂包括无定形的培美曲塞或其盐。国际专利公开第WO2001/62760号披露了培美曲塞的七水合物形式及其制备方法。根据WO2001/62760的公开，该七水合物比半五水合物在水分含量方面具有更高的稳定性。

发明内容

技术问题

为了研发出一种用于注射的溶液形式且稳定性提高的药物制剂，发明人进行了各种研究。我们惊奇地发现，当用于注射的溶液中的溶解氧通过例如除气基本上除去（即大约1ppm或更小）时，甚至不使用稳定剂例如抗氧化剂，也可以制备含有培美曲塞或其盐的稳定的液体制剂。

因此，本发明提供了一种制备用于注射的含有培美曲塞或其盐作为活性成分且无抗氧化剂的溶液形式的药物制剂的方法。

技术方案

根据本发明的一个方面，提供了一种制备用于注射的、无抗氧化剂的溶液形式的药物制剂的方法，该方法包括：

(a)将用于注射的含有培美曲塞或其盐的溶液中的溶解氧的浓度控制在1ppm或更小；以及(b)在氧分压为0.2%v/v或更小的封闭系统中，用步骤(a)中得到的溶液填充用于注射的容器。

在本发明的一个实施方案中，可以通过将培美曲塞或其盐和选自由氯化钠、甘露醇和pH控制剂组成的组的至少一种赋形剂溶解在溶氧浓度为1ppm或更小的用于注射的水中来实施步骤(a)。而且，在该实施方案中，步骤(a)和步骤(b)都可以在氧分压为0.2%v/v或更小的封闭系统中实施。

在本发明的另一个实施方案中，可以通过以下方式实施步骤(a)：将培美曲塞或其盐和选自由氯化钠、甘露醇和pH控制剂组成的组的至少一种赋形剂溶解在用于注射的水中；然后将惰性气体鼓入得到的溶液中，以将溶氧浓度调整至1ppm或更小。在该实施方案中，可以在减压下或在真空中鼓入惰性气体。

本发明的有益效果

本发明新发现，当用于注射的溶液中的溶解氧通过例如除气基本上除去（即大约1ppm或更小）时，即使不使用稳定剂例如抗氧化剂，也可以制备含有培美曲塞或其盐的稳定的液体制剂。因此，本发明的方法能够使制备药品所需的赋形剂的使用最少化，从而在安全方面达到了期望的特性。尤其是，本发明的方法能够避免产生由于抗氧化剂的使用带来的任何未知的降解产物和来自抗氧化剂本身的任何氧化降解产物。

具体实施方式