[发明专利]使用EGFR家族受体的抑制剂来治疗激素难治性乳腺癌

说明书

背景

在女性中，乳腺癌是最常见癌症之一并且是第五大最常见的癌症死因。由于乳腺癌的异质性，10年无进展存活率可根据阶段和类型而有很大的不同，在98％至10％之间。不同形式的乳腺癌可具有显著不同的生物学特性和临床行为。因此，患者乳腺癌的归类已经成为确定治疗方案的关键部分。举例来说，除了组织学类型和等级的归类以外，现在对于乳腺癌的常规评估还涉及激素受体(雌激素受体(ER)和孕酮受体(PR))的表达以及HER2(ErbB2)的表达，因为当前有许多靶向激素受体或HER2的治疗方式可资利用。其它癌症例如子宫或卵巢癌可以类似的方式来表征。ER和PR均为核受体(即，其主要位于细胞核，而非细胞表面)，并且已经开发直接或间接地靶向ER和／或PR的小分子抑制剂。HER2或2型人表皮生长因子受体是通常位于细胞表面上的受体，并且已经开发靶向HER2的抗体作为治疗剂。HER2是EGFR家族(还包括HER1(EGFR)、HER3(ErbB3)和HER4(ErbB4))中唯一的不能够单独结合活化配体的成员。因此，HER2只有在与另一个EGFR家族成员如HER3一起合并成异源二聚体受体复合物时才能充当受体。归类为表达雌激素受体的癌症(雌激素受体阳性，“ER+”)可用ER拮抗剂如他莫西芬(tamoxifen)来治疗。类似地，归类为表达高水平HER2的癌症可用抗HER2抗体如曲妥珠单抗(trastuzumab)，或用HER2活性受体酪氨酸激酶抑制剂如拉帕替尼(lapatinib)(其还抑制EGFR酪氨酸激酶)或AG879来治疗。

他莫西芬几十年来一直用作抗御ER+乳腺癌的疗法，并且现在代表ER+乳腺癌的一线疗法的标准组成部分。他莫西芬是选择性雌激素受体调节剂(例如，雷洛昔芬(raloxifene)、托瑞米芬(toremifene)和氟维司群(fulvestrant))的类别的成员，其中他莫西芬、托瑞米芬和氟维司群是雌激素受体拮抗剂，并且雷洛昔芬在骨骼中具有促效活性，并且在乳腺癌和子宫癌中具有拮抗活性。这些拮抗药物特异性地阻断对于雌激素受体的激素活化并且是用于治疗尚未变得激素难治的ER+乳腺癌的有效治疗剂。举例来说，他莫西芬在初始治疗后在超过一半的ER+乳腺癌患者中引起好转。长期使用激素受体阻断受到以下现象的限制：在长期治疗之后，出现激素难治性肿瘤特性。大多数经过治疗的肿瘤最终变得激素难治是因为其变得具有他莫西芬抗性。

因此，用阻断雌激素合成的激素拮抗剂和其它激素调节药物如芳香酶抑制剂(例如，依西美坦(exemestane)、阿那曲唑(anastrozole)、来曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole)、伏氯唑(vorozole)、福美司坦(formestane)和法倔唑(fadrozole))来进行激素阻断可延迟ER+肿瘤的发展，但是由于经常出现对于此类激素调节药物的抗性，因此产生了对于有效抗御激素难治性ER+癌症的抗癌治疗剂的长期需求。本公开满足此需求并且提供其它益处。

概述

本文提供治疗激素难治性乳腺癌(例如，肿瘤)，包括雌激素受体阳性和雌激素受体阴性激素难治性乳腺癌的方法，以及可用于此类方法的药物组合物。所述方法和组合物至少部分地基于以下发现：ErbB3抑制可遏制激素难治性乳腺癌细胞的生长。具体地说，施用抗ErbB3抗体被认为可遏制激素难治性乳腺癌细胞的生长。此外，现在发现调蛋白(heregulin)对ErbB2／ErbB3异源二聚体的活化可进而活化(通过引起雌激素受体的磷酸化)雌激素受体，这种现象被认为在ER+肿瘤中出现对于激素调节药物的抗性中起作用。因此，本文还提供通过抑制调蛋白与ErbB2／ErbB3异源二聚体的结合来抑制雌激素受体活化的方法和组合物。此类方法可结合如本文描述的一种或多种雌激素受体调节药物的共同施用来有利地实施。