[发明专利]小分子RNA酶抑制剂和使用方法

说明书

优先权申请的交叉引用

本申请要求2011年1月26日提交的美国临时申请号61/436,342的优先权，所述申请以引用的方式整体并入本文。

领域

本文中公开的主题大体涉及细菌核糖核酸酶(RNA酶)的小分子抑制剂以及它们的制备方法。此外，本文中描述的主题大体涉及使用本文中描述的小分子抑制剂来治疗和预防微生物感染的方法。

背景

金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus)感染往往会牵涉高的发病率和死亡率(参见Shorr等，Crit Care Med，34：2588-2595(2006))。实际上，有报道估计在2005年所述生物体导致美国人的死亡数比HIV/AIDS更多(参见Bancroft，E.A.，Jama，298：1803-1804(2007)；Klevens等，Jama，298：1763-1771(2007))。耐万古霉素(vancomycin-resistant)、耐甲氧西林(methicillin-resistant)、耐多种药物和超毒力菌株的出现进一步增强了对新型抗生素的需要(参见Appelbaum，P.C.，Int JAntimicrob Agents，30：398-408(2007)；Zetola等，Lancet Infect Dis，5：275-286(2005))。细菌RNA加工和降解是需要的细胞过程，它们可用于抗微生物药物的发现。

对细菌RNA降解的许多了解是来自大肠杆菌(Escherichia coli)的研究，其中大量mRNA衰变(bulk mRNA decay)被认为是由全酶复合物(RNA降解体)催化的，全酶复合物由四个亚单元组成：RNA酶E(rne)、RNA解旋酶(rhlB)、烯醇酶(eno)和PNPase(pnpA)(参见Carpousis，A.J.，Annu Rev Microbiol，61：71-87(2007))。RNA酶E是必需的核糖核酸酶并且是降解体复合物的关键组分。它充当RNA降解体的其它成员组装的支架并且在底物降解期间催化初始的内核糖核酸分解事件(endoribonucleolytic event)(参见Mackie，G.A.，Nature，395：720-723(1998)；Vanzo等，Genes Dev，12：2770-2781(1998))。从它的本质上讲，可以认为RNA酶E是抗生素药物发现的一个适当的靶标。然而，许多革兰氏阳性细菌(Gram-positive bacteria)(包括金黄色葡萄球菌(S.aureus))缺少RNA酶E氨基酸直系同源基因(参见Condon，C.，Microbiol Mol Biol Rev，67：157-174(2003))。因此，它们的降解组分和mRNA衰变机制较少被了解。