[发明专利]用于生产曲前列环素的中间体的合成

说明书

相关申请

本申请要求2011年3月2日提交的美国临时申请第61/448,317号的优先权，该美国临时申请的全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本申请总体上涉及药物生产领域，更加具体而言，本申请涉及合成用于生产诸如曲前列环素（Treprostinil）之类的前列环素衍生物的中间体的方法。

发明内容

本发明的一种实施方式为合成下式I的化合物的方法。

根据所述方法，式I的化合物可通过水解下式A所表示的化合物来合成。

对于式A的化合物而言，“x”可为0至4（包括4）的整数。取代基R可选自：H、直链或支链(C₁-C₆)烷基、(C₆-C₁₄)芳基以及(C₆-C₁₄)芳基(C₁-C₆)亚烷基-，同时，取代基R^a，R^b和R^c分别独立地选自：H、直链或支链(C₁-C₆)烷基、(C₃-C₆)环烷基、(C₃-C₁₄)芳基，(C₃-C₁₄)芳基(C₁-C₆)亚烷基-和(C₃-C₆)环烷基(C₁-C₆)亚烷基-。

在一些实施方式中，式A的化合物的水解可通过与水、水性无机酸或亚硫酸钠的水溶液接触来完成。

另一实施方式可为合成式A的化合物的方法。所述合成可通过使式B的化合物与有机锂试剂（例如，苯基锂或丁基锂）接触以形成邻位锂化的中间体来完成，所述邻位锂化的中间体可通过使用氰化铜而转化为铜酸盐。

所得到的铜酸盐随后可与烯丙基卤化物（例如烯丙基氯、烯丙基溴或烯丙基碘）接触，从而合成式A的化合物。

在一些实施方式中，R^a、R^b和R^c可分别独立地为(C₁-C₆)烷基，并且“x”为2。在一种实施方式中，R^a、R^b和R^c分别为甲基，并且“x”为2。

R可为醇保护基团、直链或支链(C₁-C₆)烷基、(C₆-C₁₄)芳基以及(C₆-C₁₄)芳基(C₁-C₆)亚烷基-。例如，R可选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基和支链己基。例如，在一种实施方式中，取代基R可为甲基。可选地，R可为(C₆-C₁₄)芳基(C₁-C₆)亚烷基-，例如，苄基。

烯丙基化试剂可为例如，烯丙基卤化物，例如，烯丙基溴或烯丙基碘，但还可使用其他烯丙基化试剂。

又一实施方式可为合成式I的化合物的方法，所述方法包括下列步骤：

（a）使式C所表示的醛在有机锂存在的条件下与选自R^a-NH₂、R^aR^bN-(CHR’)_x-NHR^a和R’-OH的化合物接触；

（b）使步骤（a）的产物与有机锂接触，从而形成邻位锂化的产物，该邻位锂化的产物与氰化铜接触，从而形成铜酸盐；

（c）使步骤（b）的铜酸盐与选自烯丙基氯、烯丙基溴和烯丙基碘的烯丙基卤化物接触，从而形成式A的化合物，该式A的化合物水解生成式I的化合物。

具体实施方式

除非另有说明，不指明具体数目（“a”或“an”）是指一个（一种）或一个（一种）以上。