[发明专利]HCV治疗的选择

说明书

发明领域

本发明涉及选择用于丙型肝炎病毒(HCV)感染的患者的恰当的药理学治疗方案的方法

发明背景

世界范围内，丙型肝炎病毒(HCV)是大部分的慢性肝疾病的原因并且在工业化国家中占慢性肝炎病例的70％。

慢性丙型肝炎(CHC)的全球发病率为平均3％(范围从0.1％-5％)，在世界范围内估计有1700万慢性携带者(270万在美国，500万在西欧【1，2】。约五分之一的慢性感染HCV的患者最终发展为肝硬化，肝硬化可导致肝衰竭和肝细胞癌【2】。HCV相关的肝衰竭是当今肝移植的主要原因之一。

现今，首次治疗的患有慢性丙型肝炎感染的患者的标准护理(SOC)是用聚乙二醇缀合的干扰素α(PEG-IFN)加利巴韦林(RBV)的组合疗法【3】。在代表了大多数HCV感染的患者的慢性感染HCV基因型1的患者中，对于PEG-IFN的应答仍然是次优的，持续的病毒学应答(SVR)率在42-52％之间【4，5.6】。对用于此患者群体的新疗法选项有实质的需求。

干扰素α(IFN)是首个显示出具有针对HCV的生物活性的药物。

通过共价附着支化的甲氧基聚乙二醇部分，哈夫曼-拉罗切有限公司已经化学修饰了干扰素α-2a分子【9】。与干扰素α-2a相比，PEG-IFN具有降低的全身清除率和增加了约10倍的血清半寿期，并且结果是PEG-IFN在血液中循环比母体化合物长得多。在多于1400名患者的3次大型临床试验中，PEG-IFN，180μg每周一次(qw)的随后评估显示，用PEG-IFN治疗比用IFN每周三次治疗更有效力【10】。

利巴韦林是鸟苷类似物，其抑制多种RNA和DNA病毒的体内复制【11】。RBV充当抗病毒物质的机制尚未完全定义，尽管这可能涉及细胞核苷酸池的改变和病毒RNA合成的抑制【12】。RBV单一疗法对HCV的复制具有极少或没有效果，但是可以导致血清丙氨酸转氨酶(ALT)活性的正常化和肝组织学的改善。然而，在单独用RBV治疗的几乎全部患者中发生复发[13，14]。已经发现组合RBV与PEG-IFN在治疗CHC中比PEG-IFN单一疗法更有效。在全部基因型的1121名患者的大型临床试验中，在53％的用PEG-IFN加RBV治疗的患者中达到持续的病毒学应答(SVR)，与之相比，在29％的单独用PEG-IFN治疗的患者中达到持续的病毒学应答[10]。

达到持续的病毒学应答的可能性随许多患者和病毒因子而改变。例如，较年轻的患者、高加索人和亚洲患者，以及没有晚期肝纤维样变性的个体更易于在治疗后清除HCV感染【15-18】。类似地，感染2型或3型基因型，而非1型基因型HCV的患者，以及血清中具有低基线HCV RNA水平的患者具有最佳的治愈机会【4-6，16，18】。

目前，仅在开始治疗后才可能更精确地预测SVR。不论HCV基因型，在治疗的4或12周后清除了HCV RNA的个体比具有持续性病毒血症的患者有更好的达到SVR的机会【19】。快速的病毒学应答(RVR，在第4周无法检测到HCV RNA)是SVR的有力预示；相反，未实现早期的病毒学应答(EVR，在第12周HCV RNA下降大于2倍log)是无应答的有力预示，不依赖于预治疗的特征【20】。

预期地区分对标准护理的潜在应答者和无应答者的能力对患慢性丙型肝炎患者的护理具有巨大影响。除宿主和病毒因子外，宿主的遗传多样性也影响对标准护理治疗的应答【21】。基因组范围的关联性研究的最近证据提示：在IL-28b基因的启动子区域中的单核苷酸多态性(SNP)对用PEG干扰素加利巴韦林治疗的患者中的SVR的可能性有强烈影响【22-24】。

RO5024048，也称为RG7128或mericitabine，是RO4995855的二异丁基酯前体药物和NS5B指导的HCV聚合酶的强有力的和选择性的核苷抑制剂，IC50值为0.61±0.04μM【7】。与PEG-IFN和RBV的组合产生加和的抗病毒作用。已经在四种主要的基因型(1-4)中显示出体外活性。通过复制子细胞的顺序传代，NS5B中的氨基酸替换(S282T)已经被鉴定为赋予对RO5024048的低水平抗性，然而在单一或组合疗法期间通过临床样品的表型和测序分析没有观察到抗性的证据。在口服施用后，RO5024048被快速吸收并广泛转变为RO4995855，RO4995855然后被磷酸化为其活性形式。RO5024048的非临床和早期临床评估支持其作为用于治疗HCV感染的有效和选择性抗病毒药物的前景。

发明总结