[发明专利]9-[4-(3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氧基]-1,4-二氮杂-螺[5.5]十一烷-5-酮二马来酸盐、其作为药物的用途及其制备方法

权利要求书

1.式(I)化合物

任选呈其互变异构体的形式。

2.结晶的权利要求1的式(I)化合物，其特征在于，在X射线粉末图中在d_hkl值为7.11和处出现衍射峰。

3.权利要求1或2的化合物，其用作药物。

4.权利要求1或2的化合物，其用于治疗气道的炎性或过敏性疾病。

5.一种立体选择性制备权利要求1的式(I)化合物的方法，该式(I)化合物任选呈其互变异构体的形式：

其特征在于该方法包括反应步骤(A)至(M)，其中：

(A)为1,4-环己二酮-单乙二醇缩酮反应形成式(1)化合物

(B)为式(1)化合物反应形成式(2)化合物

(C)为式(2)化合物反应形成式(3)化合物

(D)为式(3)化合物与保护基试剂反应形成式(4)化合物

(E)为还原式(4)化合物形成式(5)化合物

(F)为式(5)化合物反应形成式(6)化合物

(G)为式(6)化合物与式(13)化合物反应形成式(7)化合物

(H)为式(7)化合物反应形成式(8a)化合物或其互变异构形式(8b)

(I)为氯化式(8a)或式(8b)化合物形成式(9)化合物

(J)+(k)为式(9)化合物与3-氯-2-氟苯胺反应并裂解保护基，形成式(11)或式(11A)化合物

(L)为裂解另一保护基，形成式(II)化合物

(M)为式(II)化合物与马来酸反应形成式(I)化合物，该式(I)化合物任选呈其互变异构体的形式

其中，所述方法步骤(A)至(M)以指定顺序依次进行。

6.权利要求5的方法，其中该所述方法步骤(J+K)由步骤(N+O)替代，其中

(N+O)为裂解该式(9)化合物的保护基，形成式(12)化合物，且随后与3-氯-2-氟苯胺反应形成权利要求6中的式(11)或式(11A)化合物

7.权利要求5或6的方法，其用于立体选择性制备式(I)化合物，其中该方法由方法步骤(I)、(J)、(K)、(L)和(M)组成或由方法步骤(I)、(N)、(O)、(L)和(M)组成，其中所述方法步骤(I)至(M)在各种情况下以指定顺序依次发生。

8.权利要求6或7的方法，其用于立体选择性制备式(II)化合物，其中该方法由方法步骤(I)、(J)、(K)和(L)组成或由方法步骤(I)、(N)、(O)和(L)组成，其中所述方法步骤(I)至(L)在各种情况下以指定顺序依次发生。

9.权利要求5的方法步骤(G)。

10.权利要求5的方法步骤(I)。

11.权利要求5的式(6)中间体，任选呈其互变异构体的形式。

12.权利要求5的式(7)中间体，任选呈其互变异构体的形式。

13.权利要求65的式(8)中间体，任选呈其互变异构体的形式。

14.权利要求5的式(9)中间体，其任选呈其互变异构体的形式。

15.权利要求5的式(11)或式(11A)中间体，任选呈其互变异构体的形式。

16.药物组合物，其含有权利要求1的式(I)化合物。

17.药物组合，其除了包含一种或多种权利要求1的式(I)化合物以外，还包含一种或多种选自下列种类的化合物作为其他活性物质：β模拟剂、抗胆碱能药、皮质类固醇、PDE4-抑制剂、LTD4-受体拮抗剂、LTB4-受体拮抗剂、MAP激酶抑制剂、缓激肽受体拮抗剂、内皮素受体拮抗剂、CXCR1和/或CXCR2受体拮抗剂和止咳剂，或其两重或三重的组合。