[发明专利]9-[4-(3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氧基]-1,4-二氮杂-螺[5.5]十一烷-5-酮二马来酸盐、其作为药物的用途及其制备方法

说明书

本发明涉及式(I)化合物，

其具有有利的药理学性质，尤其对酪胺酸激酶所介导的信号转导具有抑制作用，立体选择性制备所述化合物的方法，尤其是适于吸入的药物制剂，其治疗疾病(尤其是肿瘤疾病、良性前列腺增生以及肺部及气道的疾病)的用途。

发明背景

喹唑啉衍生物在现有技术中已知为(例如)治疗肿瘤疾病以及肺部和气道疾病的活性物质。制备喹唑啉衍生物的方法描述于WO03082290和WO07068552。WO2009098061公开了本发明的二马来酸盐(化合物(I))的碱(化合物(II))。

本发明的目的为提供9-[4-(3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氧基]-1,4-二氮杂-螺[5.5]十一烷-5-酮的盐，其因作为酪胺酸激酶抑制剂的医药功效而适用于治疗领域，亦即，用于治疗由酪胺酸激酶机能亢进引起的病理生理过程。

本发明中所制备的化合物应当满足作为药物的活性成分应当具备的物理及化学稳定性及其它性质，如结晶稳定性、不存在多晶型现象以及吸湿性较低，尤其不存在多晶型现象。本发明的另一目的为提供一种立体选择性制备本发明的化合物的方法。

附图说明

表1：化合物(I)的至30°2θ(包括30°2θ)的X射线衍射强度(标准化)

图1：化合物(I)的X射线粉末图。

图2：化合物(I)的DSC/TG图。

图3：化合物(I)的吸附等温线：a)动力学图，b)等温图。

发明详述

本发明通过提供了下文所述的尤其适于口服给药的式(I)化合物，其是高度结晶的，其吸湿性低及多晶型现象少，其药物制剂和合成方法，从而解决了上述问题。在本发明范围内，结晶稳定性指的是式(I)化合物的X射线粉末图在到较高2θ范围(优选直至20°2θ至40°2θ)内具有高强度的尖锐衍射峰。在本发明范围内，吸湿性低指的是在式(I)化合物的吸附实验中，观测到在所研究的10%至90%的湿度范围中水分吸收小于1%。在本发明范围内，多晶型现象少指的是在式(I)化合物自不同溶剂重结晶之后获得最多5种其它结晶变型、优选最多3种其它结晶变型、尤其优选无其它结晶变型。

本发明涉及式(I)的化合物

任选呈其互变异构体、溶剂合物或水合物的形式。

优选为X射线粉末图中在d_hkl值为及出发生衍射的结晶式(I)化合物。

本发明另外涉及上述化合物用作药物、优选用于治疗气道的炎性或过敏性疾病、尤其优选用于治疗慢性阻塞性支气管炎(COPD)和/或慢性支气管炎。

式(I)化合物尤其优选在选自下列疾病的情况下使用：急性支气管炎；因细菌或病毒感染或真菌或蠕虫所引起的支气管炎；过敏性支气管炎；毒性支气管炎(toxic bronchitis)；哮喘(内因性或过敏性)；儿科哮喘；支气管扩张；变应性肺泡炎；过敏性或非过敏性鼻炎；慢性鼻窦炎；囊性纤维化或粘液粘稠病(mucoviscidosis)；α-1-抗胰蛋白酶缺乏；咳嗽；肺气肿；间质性肺病；肺泡炎；反应过度性气道(hyperreactive airways)；鼻息肉；肺水肿；各种原因的肺炎，例如辐射所引起的或因呼吸造成的肺炎或传染性肺炎；胶原性疾病(collagenoses)，如红斑狼疮、全身性硬皮病、结节病(sarcoidosis)和伯克病(Boeck's disease)，以及用于治疗由病毒、细菌或其它原因引起的哮喘和COPD中的并发症，用于治疗气道或肺的病毒或细菌感染。

亦尤其优选在涉及自身免疫反应的炎性或过敏性疾病的情况下使用式(I)化合物。亦尤其优选在呈良性或恶性肿瘤形式的疾病的情况下使用式(I)化合物。

本发明还涉及一种立体选择性制备式(I)化合物(任选呈其互变异构体、溶剂合物或水合物形式)的方法：

所述方法包括反应步骤(A)至(M)，其中：

(A)为1,4-环己二酮-单乙二醇缩酮(1,4-cyclohexanedione-mono-ethyleneketal)反应形成式(1)化合物

(B)为式(1)化合物反应形成式(2)化合物

(C)为式(2)化合物反应形成式(3)化合物

(D)为式(3)化合物与保护基试剂反应形成式(4)化合物

(E)为还原式(4)化合物形成式(5)化合物