[发明专利]制备无水阿立哌唑晶型II的方法

说明书

技术领域

本发明涉及制备无水阿立哌唑晶型II的新颖的方法。

背景技术

具有下列通式1所示结构的阿立哌唑是非典型抗精神病的和抗抑郁的药物，并且表现出对多巴胺D2和多巴胺D3、血清素5-HT1A和血清素5-HT2A受体的强亲和力；对多巴胺D4、血清素5-HT2C和血清素5-HT7、α1-肾上腺素激动剂和组胺H1受体的一般亲和力；以及对血清素再摄取位点的一般亲和力。

[通式1]

阿立哌唑对胆碱能毒蕈碱受体不具有可检测的亲和力。与其他针对神经分裂症具有效能的药物类似，还未认定阿立哌唑的作用机制。然而，已经提出，通过在D2和5-HT1A受体的用于偏加速的活性(激动剂)与在5-HT2A受体的用于拮抗的活性(拮抗剂)的组合来介导阿立哌唑的效能。

第5,006,528号美国专利和第02-191256号日本早先公开的专利披露了无水阿立哌唑的晶体能通过从乙醇再结晶无水阿立哌唑或通过在80℃的温度下加热阿立哌唑水合物来制备。

此外，在第四届日本-韩国分离技术研讨会(1996年，10月6日至8日)公报中，披露了无水阿立哌唑能以晶型I和II而存在。

阿立哌唑晶型I能通过从乙醇溶液再结晶阿立哌唑或通过在80℃的温度下加热阿立哌唑水合物而制备。然而，由这样的方法所获得的无水阿立哌唑晶型I鉴于其具有显著的吸湿性的事实而为不利的。因此，当暴露于水分时，无水晶型I能吸收水分并被转化为水合物形式，并且由此在生物利用度和可分解性方面不如无水晶型II。

阿立哌唑晶型II能通过在130℃至140℃的温度下将阿立哌唑晶型I的水合物加热15小时而制备(参见第四期日本-韩国研讨会公报)。然而，该方法不能容易地用于工业规模的无水阿立哌唑生产，这是由于与高温下长工作时间相关的劣势。

WO07/041414披露了能通过将阿立哌唑晶型II晶种引入包含起始阿立哌唑的丙酮溶剂中，然后将混合物在30℃至50℃浆化2小时至22小时，从而制备阿立哌唑晶型II，所述起始阿立哌唑例如化合物1、化合物2、晶型I、晶型II、晶型VI、晶型VIII、晶型X、晶型XXI等。然而，该方法还不适于工业化，这是由于与在加温条件下长时间的浆化相关的问题。

发明内容

技术问题

因此，发明人已经进行了广泛的研究以开发出能有效生产阿立哌唑晶型II的工业上可用的方法，并由此已成功地开发出本发明的方法。本发明的方法能改善阿立哌唑晶型II的纯度，通过缩短加工时间来降低制造成本，并且提供了一致且可重复的结果。

问题的解决方案

根据本发明，选择1-甲氧基-2-丙醇的单一溶剂或者丙酮和1-甲氧基-2-丙醇的混合物来制备无水阿立哌唑晶型II。能通过向所选择的溶剂添加阿立哌唑晶体，将混合物加热至该晶体在其中溶解，引入阿立哌唑晶型II作为晶种，然后从该溶液分离阿立哌唑晶型II，从而获得具有高纯度的所需的无水阿立哌唑晶型II。

发明的有利作用

根据本发明的提供用于制备无水阿立哌唑晶型II的新颖的方法，能提供下列优势：

首先，阿立哌唑晶体被再结晶，提供了改善阿立哌唑纯度的作用；

第二，与现有技术相比，能使用显著少量的溶剂，使制造成本降低；

第三，与现有技术相比，能减少加工时间，使制造成本降低；

第四，其能容易地用于成规模的大批量生产。

附图简述

图1示出根据现有技术(WO05/058835)所公开的方法而获得的阿立哌唑晶型II的X射线粉末衍生(XRD)图谱。

图2示出根据本发明实施例1的实验1所获得的阿立哌唑晶型II的X射线粉末衍射图谱。

图3示出根据本发明实施例2的实验1所获得的阿立哌唑晶型II的X射线粉末衍射图谱。

最佳实施方式

本发明的方法特征在于，能通过在丙酮和1-甲氧基-2-丙醇的混合溶剂或者1-甲氧基-2-丙醇的单一溶剂中再结晶阿立哌唑而获得阿立哌唑晶型II。

根据本发明获得的阿立哌唑晶型II(在WO05/058835公开已知)的特征在于，其表现出在2θ为16.5°、18.7°、21.9°、22.4°和23.5°±0.2°处的X射线粉末衍射峰。能根据WO05/058835公开的方法，在先前或仅在其使用前制备本发明方法中用作晶种的阿立哌唑晶型II。图1中示出根据WO05/058835的方法所获得的阿立哌唑晶型II的XRD结果。