[发明专利]长效肽类似物

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生理学的许多方面，例如饥饿、应激反应和生殖都依赖于控制的激素平衡。这种平衡能够响应于内部和外部刺激。例如，垂体前叶的激素分泌在很大程度上受到下丘脑的控制，下丘脑是恰位于垂体前叶上方的大脑区域。已知下丘脑神经元通过在脑垂体中产生特定激素的特定细胞组制造并释放刺激或抑制该特定激素分泌的肽因子。

不同的下丘脑释放肽在调节不同垂体前叶激素（例如GH、ACTH、TSH、LH和FSH）的分泌中是重要的。然而，垂体前叶释放的催乳素（或催乳激素）的调节更加复杂，并且涉及来源于下丘脑和垂体中叶的刺激因子（参见Laudon等人(1990)Endocrinology126:3185-3192;Ben-Jonathan和Hnasko(2001)Endocr.Rev.22:724-763）。尽管已经很好地证明了垂体中叶在调节催乳素分泌中的作用，并且中叶和后叶对于由哺乳和雌二醇诱导催乳素释放增加是必不可少的，但来自中叶的催乳素释放因子的确认仍然有待表征（Allen等人(1995)Endocrinology136:3093-3099）。

垂体降钙素受体样受体（CRLR）与催乳素释放有关（Meeran等人1997.J.Clin.Endocrinol.Metab.82:95-100），但缺少与大脑中降钙素基因相关肽（CGRP）结合位点重叠的降钙素基因相关肽（CGRP）表达谱（Kruger1988.Brain Res.463:223-244）。最初作为钙平衡必须的多肽激素分离的降钙素属于一组肽类激素，包括CGRP、βCGRP、肾上腺髓质素（ADM）和胰淀素（Eto(2001)肽22:1693-1711）。这些组织特异性肽是用于在血管和呼吸系统中维持体内稳态的重要内分泌和神经分泌整合子（integrator）。

这些肽的生物学作用经由与两种紧密相关的II型G蛋白偶合受体（GPCR）（即，降钙素受体和CRLR结合而介导（Christopoulos等人(1999)Mol.Pharmacol.56:235-242;Poyner等人(2002)Pharmacol.Rev.54:233-246）。尽管降钙素受体是降钙素作用的主要调节子，但其也结合胰淀素。最近的克隆和功能性研究已经表明，CGRPs、ADM与CRLR和三种受体活性调节蛋白（RAMP）的不同组合发生相互作用，并且胰淀素以较小的程度与CRLR和三种受体活性调节蛋白（RAMP）的不同组合发生相互作用；参见McLatchie等人(1998)Nature393:333-339。

许多细胞表达多种RAMP。需要降钙素受体样受体（CRLR）和受体活性调节蛋白（RAMP）的共表达以生成降钙素基因相关肽（CGRP）和肾上腺髓质素（ADM）的功能性受体。RAMP和CRLR之间的异质二聚体形成对于适当的细胞表面靶向以及CGRP和ADM受体的药理学特性是必不可少的。RAMP家族包含三个成员（RAMP-1、RAMP-2和RAMP-3），其共有少于30%的序列同一性，但却是常见的拓扑组织（common topological organization）。它们是小的固有膜蛋白（预期大小：Mr14,000-17,000），具有大的细胞外N末端（～100个氨基酸）、单个跨膜结构域和非常短的细胞内结构域（10个氨基酸）。RAMP1与CRLR的共表达导致形成CGRP受体，而RAMP2和RAMP3促进ADM受体的表达。当降钙素受体与RAMP1共表达时，其提供CGRP/胰淀素受体，而当降钙素受体与RAMP3共表达时，其提供胰淀素受体。

利用αCGRP、ADM或胰淀素缺陷的突变小鼠进行的研究表明，在不同的系统中，CRLR对于心血管形态发生、感觉神经传递、炎症反应、疼痛行为和葡萄糖稳态是很重要的。因此，通过受体结合特异性和个别配体的组织表达谱来确定该家族中肽的生理功能。

肽类激素是临床应用和治疗开发中很感兴趣的，包括高血压的治疗和心血管内稳态的维持。除了这些作用之外，催乳素释放因子的识别也是人们感兴趣的。尽管催乳素在哺乳动物妊娠期和哺乳期内十分重要并且与乳腺发育和促进乳汁合成有关，但迄今为止特异性催乳素释放激素仍然是未知的。

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