[发明专利]用于确定淀粉样肽的抗体、试剂盒和方法

说明书

技术领域

本发明涉及免疫测定领域，其允许通过使用抗Aβ17抗体来检测Aβ17肽以及使用所述抗体的试剂盒和方法。本发明还涉及用于诊断或区分神经退行性疾病的不同阶段的方法。

背景技术

阿尔茨海默氏病（AD）是中枢神经系统的进行性退行性疾病，其特征为进行性并且渐增的记忆力丧失，然后丧失对四肢和身体功能的控制，最终死亡。它是迄今为止造成痴呆病的最常见的原因，其影响了1至6%的65岁以上的人群，和10至20%的80岁以上的人群。

AD通过几种病理特征与其他类型的痴呆病区别开，包括在患者的脑中进行性出现在神经元之间的细胞外间隙中的老年斑。所述斑块具有淀粉样沉积物的中间核心，所述淀粉样沉积物主要由被退行性轴突和胶质细胞环绕的称为β淀粉样肽（Aβ）的具有40-42个氨基酸肽的纤丝（fibril）形成。这种肽是由称为β淀粉样前体蛋白（βAPP）的前体蛋白的蛋白水解处理产生的。

神经病学、语言障碍和脑卒中国家研究所（NINCDS）和阿尔茨海默氏病及相关病症协会（ADRDA）在1984年建立了最常用的NINCDS-ADRDA阿尔茨海默氏病诊断标准。根据NINCDS/ADRDA。这些标准如下所示：

·确定性阿尔茨海默氏病：患者满足疑似阿尔茨海默氏病的标准并且通过尸体解剖或活检表现出AD的组织病理学证据。

·疑似或前驱性阿尔茨海默氏病：已通过临床和神经心理学检查确立痴呆病。认知障碍还必须是进行性的并且在两个或更多个认知区域中存在。缺陷的发生是在40岁至90岁之间，并且最终必须不存在能够产生痴呆病综合征的其他疾病。

·可能或非前驱性阿尔茨海默氏病：存在痴呆病综合征，具有非典型性发病、出现或发展；并且无已知的病原学；但是认为没有能够产生痴呆病的共病疾病是它的来源。

·不可能的阿尔茨海默氏病：在病程早期，患者出现具有突然发病、局灶性神经病征兆（focal neurologic sign）或癫痫发作或步态障碍的痴呆病综合征。

轻度认知障碍（MCI，也称为早期痴呆病或孤立的记忆障碍（isolated memory impairment））是对患有超出对他们的年龄和教育情况的预期之外的认知障碍，但并不显著干扰他们的日常活动的个体给予的诊断（Petersen RC等人,(1999)Arch.Neurol.56(3):303-8）。它被认为是自然衰老和痴呆病之间的界限或过渡阶段。尽管MCI能够以多种症状出现，但当记忆力丧失是主要症状时，则将它称作“记忆缺失性MCI”并通常将它看作阿尔茨海默氏病的风险因数（Grundman M等人,(2004).Arch.Neurol.61(1):59-66）。研究表明这些个体倾向于以每年约10%至15%的速度发展成疑似或前驱性阿尔茨海默氏病（Grundman M等人，同上）。另外，当个体在除记忆力之外的领域具有损伤时，则将其分类为非记忆缺失性单域或多域MCI并且认为这些个体更可能转化为其他痴呆病（Tabert MH等人,(2006).Arch.Gen.Psychiatry 63(8):916-24）。

MCI的诊断需要大量临床判断，并且照此包括临床观察、神经影像、血液测试和神经心理学测试的综合临床评价是最佳的以排除替代性诊断。类似的评价通常用于诊断阿尔茨海默氏病。当存在以下情况时，诊断为MCI（Morris JC等人,(2001).Arch.Neurol.58(3):397-405）：

-记忆缺陷的迹象

-一般认知和功能性能力的维持

-无确诊的痴呆病。

在过去十年里，已经进行了几种尝试以通过使用血浆、血清或循环细胞来识别外周标志物。具体地，由于淀粉样斑块是阿尔兹海默氏病神经病理学的确定特征并且可以在血浆中检测到Aβ，因此它的测量是阿尔兹海默氏病令人信服的候选生物标志物。

在临床实践中，使用基于典型临床标志存在的临床标准并且使用神经影像技术和血液分析排除其他类型痴呆病来进行AD诊断。使用这些标准，诊断可靠性是可接受的，尽管根据使用脑部尸检进行的研究，10-20%诊断为AD的患者患有不同的疾病。此外，当前的诊断方法只可以在神经退行性过程发展使得患者患有严重的痴呆病并且脑损伤扩展使得治疗措施的数量有限时进行。确定性诊断需要死后脑组织的病理检查。