[发明专利]使用阿拉泊韦治疗丙型肝炎病毒感染

说明书

本公开内容涉及结合亲环蛋白的非免疫抑制性环孢菌素，其是亲环蛋白抑制剂，特别涉及其在治疗丙肝病毒感染中的制药用途。

环孢菌素包含一类结构上独特、环状、聚-N-甲基化十一氨基酸多肽，通常具有药理学(特别是免疫抑制或抗炎)活性。首先分离的环孢菌素是天然存在的真菌代谢物环孢素(Ciclosporin)或环孢霉素(Cyclosporine)，也称为环孢菌素A(CsA)。

已鉴定了强烈结合亲环蛋白但非免疫抑制性的环孢菌素。PCT/EP2004/009804、WO 2005/021028或WO 2006/071619公开了结合亲环蛋白的非免疫抑制性环孢菌素，也发现其对丙肝病毒(HCV)有抑制效果。通过引用全文纳入本文的WO 2006/038088描述了将阿拉泊韦用于治疗HCV的方法和组合物。阿拉泊韦(DEB025或Debio-025)是亲环蛋白(Cyp)抑制剂且其作为抗HCV剂的作用模式是通过抑制宿主蛋白，特别是直接参与HCV复制的亲环蛋白A。

丙肝病毒(HCV)是属于黄病毒科(Flaviviridae)中单独的丙型肝炎病毒属(Hepacivirus)的包膜单链(+)RNA病毒。HCV引起急性和慢性肝病，包括慢性肝炎、硬化和肝细胞癌。全球超过1.7亿人受到HCV慢性感染，因此发生严重危及生命的肝病的风险增加。

HCV患者的现有标准治疗由干扰素和利巴韦林组成。治疗持续时间和利巴韦林剂量取决于治疗的基因型。在进行标准治疗后，基因型2和3的患者的持续病毒应答(SVR)达到80-90%，但基因型1的患者仅为40-50%。此外，副作用显著且包括肌痛、关节痛、头痛、发烧、严重抑郁、白细胞减少和溶血性贫血。

因此，目前存在很大比例的慢性HCV感染患者，他们的前期治疗失败且非常需要新的治疗方式以使其实现SVR并阻止其慢性肝病的进一步演化。HCV的持续性感染已经被确定为非甲型、非乙型肝炎的主要病因，其已被认为与肝病(诸如慢性肝炎、肝硬化或肝细胞癌)密切相关。此类肝病的发展是重大的公共健康问题。

尽管在使用CsA及非免疫抑制性环孢菌素治疗HCV方面获得积极指标，仍有显著的一类HCV患者是当前的标准治疗所难治的。当前的标准治疗的无应答者代表了一项重要的医学挑战。对于此类患者，没有可使用的替代性抗病毒方案，且他们中的大部分将发展为进行性疾病并伴随肝硬化及末期肝病，有时并发肝细胞癌，其导致原位肝移植。因此，尽管存在现有疗法，对治疗HCV的方法及组合物仍存在显著需求。

治疗失败也可以是复发造成的。复发被定义为在治疗结束时已经实现没有可检测的HCV RNA后，在治疗后的随访期间HCV RNA的再次出现。复发为重要的临床问题，尤其对于基因型1的慢性丙型肝炎人群。因此，需要提供可改善对复发患者及无应答患者的疗效的治疗方案。

出人意料地，已经发现亲环蛋白抑制剂(尤其是阿拉泊韦)可被有效地用于治疗HCV。尤其地，我们已发现，当使用阿拉泊韦时，可以在复发患者或对标准治疗无应答患者中获得丙型肝炎病毒基因型1感染的令人满意的治疗结果。

因此，本发明提供使用阿拉泊韦的新的抗HCV疗法，尤其是，治疗复发患者或无应答患者中的丙型肝炎病毒基因型1感染的方法，其包括在初始阶段期间，以约600mg的量每日两次向患者施用阿拉泊韦；接着在第二阶段期间，以约600至约1000mg的量每日一次施用阿拉泊韦。

本发明还提供用于治疗或预防复发患者或无应答患者中的丙型肝炎病毒基因型1感染或HCV诱发的病症的阿拉泊韦。

发明内容

进一步地，描述以下内容：

1.1一种预防或治疗复发患者或无应答患者中的丙型肝炎感染或HCV诱发的病症的方法，其包括在初始阶段期间，以约600mg的量每日两次向患者施用阿拉泊韦；接着在第二阶段期间，以约600至约800mg的量每日一次施用阿拉泊韦。

1.2一种抑制复发患者或无应答者的HCV复制的方法，其包括在初始阶段期间，以约600mg的量每日两次施用阿拉泊韦；接着在第二阶段期间，以约600至约800mg的量每日一次施用阿拉泊韦。

1.3一种预防或治疗复发患者或无应答患者中的丙型肝炎感染或HCV诱发的病症的方法，其包括以约400mg的量每日两次向该患者施用阿拉泊韦。

1.4如上定义的任何方法，其中该HCV感染为丙型肝炎病毒基因型1感染。

2.阿拉泊韦在制备用于如上所定义的任何方法的药物组合物中的用途。

3.阿拉泊韦在制备用于如上所定义的任何方法的药物中的用途。