[发明专利]细胞毒性二肽的冻干制剂

说明书

技术领域

本发明涉及包含细胞毒性二肽或其药学上可接受的盐的冻干药物制剂、其制备方法、包含该冻干药物制剂的组合物及其在癌症治疗中的应用。

背景技术

癌症是一种难以治愈并且可能会致死的疾病。因此，研究学会持续致力于努力开发对癌症的新疗法。绝大多数癌症以实体瘤形式存在，例如肺癌、乳腺癌、前列腺癌，其他的是血液学和淋巴样恶性肿瘤，例如白血病和淋巴瘤。

常采用化疗来尝试治愈或减轻疾病。由于癌细胞一般分裂快速，化疗通常通过杀死快速分裂的细胞起作用。广义而言，大多数化疗药物通过破坏有丝分裂（即细胞分裂）有效靶向快速分裂细胞来起作用。因为这些药物引起细胞损伤，所以称之为细胞毒性的。一些药物引起细胞凋亡（所谓的“程序性细胞死亡”）。当两种或更多种药物作用模式不同时常使用联合化疗来使抗肿瘤作用最优化、副作用最小化并防止耐受性发生。化疗获得的结果根据肿瘤类型而不同。一些肿瘤非常敏感，那么治疗后发生治愈的可能性就很高。

化疗药物一般分为烷化剂、抗代谢剂、蒽环类抗生素、植物生物碱、拓扑异构酶抑制剂、和其它抗肿瘤剂。所述药物影响细胞分裂或DNA合成。

烷化剂例如衍生自氮芥的药物，即二(2-氯乙基)胺衍生物，在多种肿瘤疾病的治疗中用作化疗药物。烷化剂能将烷基共价结合到细胞中的电负性位点。所以这些试剂通过与生物重要分子例如RNA、DNA和蛋白质中的杂原子形成共价键来破坏细胞功能从而起作用。烷化剂的示例是化学修饰细胞DNA的氮芥、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、替莫唑胺和美法仑。

WO01/96367公开了烷基化二肽和三肽以及一种或两种其它氨基酸或氨基酸衍生物。证实这些衍生物对多种肿瘤类型有改进的疗效。

美法仑，即对[二-(2-氯乙基)氨基]苯丙氨酸，是氮芥和苯丙氨酸氨基酸的偶联物，该偶联物合成于二十世纪50年代中期(美国专利No.3,032,584)。这类烷基化物质很快成为化疗领域中的宝贵药物，在（例如骨髓瘤的）治疗中仍起重要作用。但美法仑在临床应用上对晚期实体瘤的治疗疗效有限。因此在对恶性细胞更佳选择性的研究中，合成了美法仑类似物。

Larionov L.F.,Cancer Res(1961),21,99-104公开了多种与美法仑相关的衍生物。

STN注册文件RN:1060633-95-5,RN:88 7609-28-1,RN 790650-89-4,RN:781606-39-1,RN:773046-98-3,RN:767621-58-9,RN:760165-58-0和RN:757941-61-0公开了多种与美法仑相关的衍生物。

Koltun,M等，Biopharmaceutics&Drug disposition（“生物药物&药物处置”）(210),31,450-454公开了美法仑的形式。

Ma D Q等，International Journal of Pharmaceutics（“国际药物杂志”）(1999),189,227-234公开了美法仑的形式。

Murav’ev I等，Farmatsiya(1978),27,(2),13-15(Chemical Abstracts（化学文摘）no.1978:412066中的摘要)公开了与美法仑相关的衍生物。

冻干或冷冻干燥是用于保存或提高稳定性或终止降解的样品脱水方法。由于冻干产品中含水量很低，通常约1～4％，微生物和酶的作用受到抑制从而延长了产品保质期。冻干过程中，将待冻干样品溶于水性溶液(aqueous solution)中然后冷冻，之后降低环境压力。随后该样品受到升华（任选地用加热方式）以将冷冻水从固相直接升华至气相。产品中最终的水含量很低，通常约1%～4%。药物领域中通常采用冻干方法以延长药物产品的保质期。

发明内容

亲脂二肽酯衍生物在水性溶液中的溶解度通常较差。因此，必须使用有机溶剂例如DMA（二甲基乙酰胺）来溶解此类二肽。但有机溶剂通常有毒性，而且会破坏用于向对象（例如癌症患者）给予二肽的药物装置。因此，为了解决溶解问题以及在有机溶剂中提供细胞毒性二肽的问题，需要细胞毒性二肽的替代药物制剂，该制剂在生理上可接受的溶液中有足够的溶解度。

本发明涉及包含以下物质的冻干制剂：美法仑基（melphalanyl）-L-对氟苯丙氨酸乙酯，也称为美法仑氟灭酰胺（melphalan flufenamide）及其药学上可接受的盐，特别是盐酸美法仑基-L-对氟苯丙氨酸乙酯，也称为盐酸美法仑氟灭酰胺，或J1。