[发明专利]二膦酸盐-前药

说明书

技术领域

本发明涉及一种包括药物学和/或诊断学活性化合物以及一个或多个二膦酸盐基团的前药，涉及此类前药生产的方法，并涉及用于治疗骨相关疾病如包括转移的骨癌的包含所述前药的药物组合物。

背景技术

健康骨骼在其整个生命周期中保持重构；每年更新约全部骨架的8%。骨形成和吸收(所谓的重建(remodeling))处于平衡状态，并以参与所述过程的发育完全的骨、骨形成细胞(成骨细胞)和骨吸收细胞(破骨细胞)为特征。骨重构中的吸收以破骨细胞的皱褶缘(ruffled border)(一种广泛的细胞膜)与骨表面的结合开始。表面接触后，分泌溶酶体酶(如酸性磷酸酶或组织蛋白酶)和基质金属蛋白酶(matrix metalloproteases)，并且ATP依赖的离子泵降低在形成所谓吸收陷窝(lacunas)的骨槽(bone trough)中的pH值。在吸收阶段末期，从骨表面释放破骨细胞，并且成骨细胞或者其祖细胞迁入陷窝并开始骨形成。

骨疾病的特征在于骨形成和骨吸收之间的失衡。例如，当恶性疾病进行时，通常发生微转移的形成，初期诊断通常不会发现。转移最常见地形成于肝、肺和骨中。骨转移的症状是严重的。特别地，由于骨髓中转移的生长，会影响周围骨质(bone substance)。一方面，这是由于压力损害。另一方面，在肿瘤区，肿瘤细胞分泌改变骨形成和骨吸收之间的天然平衡的物质，并因此破坏骨质。这些过程通常导致疼痛，并可最终引起很难治愈的骨折。如果影响了脊柱，则存在由于椎体塌陷而压伤神经或骨髓本身的额外的风险。这可导致麻痹和感觉障碍的症状。此外，在许多情况中，结果为含钙血液的溢出，所谓的高血钙症。

骨转移迁入高血流和显著重建的区域，此处的生长因子和蛋白酶促进肿瘤细胞的增殖和侵入。它们在影像学上分为成骨的(osteoblastic)或溶骨的(osteolytic)，该结果是由于成骨细胞的骨形成和破骨细胞的骨吸收之间的失衡产生的。除了成骨细胞和破骨细胞以外，骨转移由成纤维细胞、巨噬细胞、内皮细胞和各自转移的原发肿瘤的肿瘤细胞组成，它们一起分泌若干生长因子和蛋白酶，特别是引发和促进骨转移的基质金属蛋白酶、组织蛋白酶和尿激酶。

骨转移目前的治疗是缓解性的，且基于化学疗法、疼痛疗法和二膦酸盐的使用的组合。用二膦酸盐的治疗减少骨折和骨痛的发生，因而改善生活质量，然而并未增加患者的生存时间。为了改善缓解和治疗的选择，急需新的治疗方法。

一种有前景的治疗方法为骨靶向(bone targeting)。特别地，骨组织最显著的特性为矿化的胞外基质，其矿物百分比约70重量%，其主要由磷灰石Ca₁₀(PO₄)₆X₂组成，其中X为氟化物(氟磷灰石)、羟基(羟磷灰石)或氯化物(氯磷灰石)。此外，有机基质约占20重量%，水约占10重量%。

以往，提出二膦酸盐、四环素、聚丙二酸酯和聚天冬氨酸酯，以及唾液酸作为用于骨靶向的成骨配体，其中已最佳地检测了二膦酸盐的物质种类。二膦酸盐为焦磷酸盐的衍生物，其中中心的且水解不稳定的P-O-P键被稳定的P-C-P键所代替。

二膦酸盐导致破骨细胞的失活，但也假设了其他作用机制，如法尼焦磷酸合成酶(farnesyl-pyrophosphate synthase)的抑制或基质金属蛋白酶的抑制。二膦酸盐和骨磷灰石之间的亲和力非常高。

此外，已研发出具有抗肿瘤剂的二膦酸盐衍生物，如顺铂类似物的二膦酸盐配合物和氨甲蝶呤的二膦酸盐衍生物。然而，对于顺铂类似物的二膦酸盐配合物而言，与顺铂相比需要显著高的剂量。此外，氨甲蝶呤二膦酸盐衍生物显示显著的系统毒性。

WO-A-2007/092338公开了包括二膦酸盐和抗叶酸剂(antifolate)的组合物。此外，WO-A-2008/077241公开了膦酸化糖肽和脂糖肽(lipoglycopeptide)抗生素及其在骨和关节感染治疗中的用途。WO-A-02/083150和美国专利6,214,812描述了二膦酸盐缀合物。然而，所有这些文献都未陈述能够选择性地在期望的作用位点，即骨中/骨上释放药物学活性化合物的前药系统。

发明内容

因此，构成本发明基础的技术问题是提供用于骨相关疾病如包括骨转移的骨癌的治疗的靶向前药，其应在骨中显示药物学和/或诊断学活性化合物的更有效的释放，并且与无药物学和/或诊断学活性化合物相比其应显示降低的系统毒性，因而导致较少的副作用。