[发明专利]N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺的药学上可接受的共晶和其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及阿戈美拉汀(agomelatine)的新颖固体形式，具体来说是新颖的其药学上可接受的共晶，以及其制备方法。

背景技术

式I的N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺(也称为阿戈美拉汀)是褪黑激素受体1(MT-1)和褪黑激素受体2(MT-2)的产黑素性(melatogenic)激动剂和5-HT2C拮抗剂，其被许可用于治疗抑郁症或重度抑郁症。

固态结构所赋予的物理化学特性在药品的固体剂型的研发中是一个重要参数，因为这些特性可以影响活性医药成分的生物利用度、稳定性和可加工性。已知固体活性医药成分有可能能够以非晶形和晶形存在。另外已知，对于结晶固体来说，各种多晶型物和溶剂化物也是可能的。

物质在结晶时超过一种晶形会产生多晶型现象，每种晶形在系统的化学组成上都是相同的，但在晶格中的分子排列上不同。除了活性医药分子以外，晶体结构中还可以包含溶剂分子以产生结晶溶剂化物，或者当溶剂特定地是水时，产生结晶水合物。一个公认的原则是，因为不同晶形中的分子之间的分子间相互作用的数量、类型和强度存在差异，所以活性医药分子的不同多晶型物、溶剂化物或水合物可能具有不同的物理化学特性。举例来说，不同的多晶型物和溶剂化物已经在其溶解性、稳定性、吸湿性以及与例如可过滤性和流动性等性质有关的机械特性方面显示不同。

对于含有酸性或碱性官能团的活性医药分子来说，可以通过制备活性医药成分的各种结晶盐，从而针对特定应用调节和优化所获得的结晶固体的物理化学特性来利用这个原则。通过在晶体结构中包含抗衡离子而导致的物理化学特性的变化是由活性医药分子和抗衡离子的分子结构和特性以及在晶体结构中的分子之间的分子间相互作用引起的。因此可以通过包含不同的抗衡离子，得到具有不同物理化学特性的结晶盐来改变结晶固体的物理化学特性。这在医药研发中是一种广为接受并且重要的技术，并且在活性医药成分(API)的新颖固体形式的研发中是标准做法。

用于形成医药盐的典型抗衡离子是酸性或碱性分子或离子，因为其毒性较低，广泛用作食品添加剂或天然存在于人类生物体中，所以被视为药学上可接受的。所用的抗衡离子的典型实例包括用于碱性活性医药分子的羧酸、磺酸、羟酸、氨基酸和无机酸，和用于酸性活性医药物质的胺、碱金属(alkali metals)、碱土金属(alkaline metals)和氨基酸。

盐形成的主要局限性在于其不适用于中性API。此外，用于弱酸性或弱碱性API的可能抗衡离子的范围可能受分子上的酸基团或碱基团的电离常数限制。最后，已经证明了结晶分子盐的组成可能是非常难以预测的，尤其关于水合物和溶剂化物形成。

面临这些局限性，活性医药分子的药学上可接受的共晶的形成提供了一种用于产生活性物质的新颖固体形式的替代性方法。在本文中，共晶或共结晶被理解为二元分子晶体，其含有规定的化学计量比率的APi分子以及另一种分子物质，其中这两种组分都处于中性状态。在这种情况下，术语“共晶”和“共结晶”通常被理解为涉及这类系统的同义术语。共晶中的第二组分(除活性医药成分以外的组分)通常被称为“共晶形成物(cocrystal former)”。药学上可接受的共晶形成物包括作为医药盐的抗衡离子被视为可接受的或被称为医药赋形剂的任何分子。

医药共晶的广泛接受的定义是含有规定的化学计量比率的活性医药分子和共晶形成物的结晶系(crystalline system)，所述共晶形成物在环境温度和压力下是固体，但共晶不限于只含有两种组分。共晶的组分通过氢键合和其它非共价和非离子性相互作用连接(Aakeroy和Salmon，CrystEngComm，2005，439-448)。这个定义将共晶与结晶溶剂化物区分开来，在结晶溶剂化物中一种组分在环境温度和压力下是液体。

还应了解，和单组分结晶系和结晶盐一样，共晶也可含有溶剂分子或水以形成共晶溶剂化物或水合物。应进一步了解，和所有其它类型的结晶系一样，共晶能够以相同分子组分的不同堆积排列(packing arrangement)形式存在，从而得到特定共晶的多晶型。

和其它类型的结晶系、特别是结晶盐一样，目前无法从头开始预测活性医药化合物与共晶形成物的哪种组合将结晶成共晶或其晶体结构。另外，即使组成分子的分子结构或共晶的晶体结构是已知的，依然无法通过它们预测共晶的物理化学特性。因此，发现和选择可以满足特定物理化学特性需求的活性医药化合物的适当共晶形式是一种具有重要性的方法，并且理想的共晶形式在最初并不是显而易见的。