[发明专利]用于给处于潜在不良反应的风险的患者施用CD19xCD3双特异性抗体的给药方案

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于评估(分析)人类患者的潜在不良反应的风险的方法，所述潜在不良反应是由给所述患者施用CD19xCD3双特异性抗体而介导的，所述方法包括测定所述患者的B细胞：T细胞比率或总B细胞，其中约1：5或更低的比率和／或小于约50个B细胞／微升外周血的总B细胞计数指示所述患者具有潜在不良反应的风险。因此，本发明涉及一种用于给B：T细胞比率为约1：5或更低或者外周血中总B细胞计数小于约50个B细胞／微升的人类患者施用CD19xCD3双特异性抗体的方法(给药方案)，所述方法包括(a)在第一时间段施用第一剂量的所述抗体，以及不间断地(b)在第二时间段施用第二剂量的所述抗体，其中所述第二剂量超过第一剂量。在一些实施方案中，任选地在第三时间段或者在与第一和／或第二剂量相同的时间段施用第三剂量的所述抗体。第三剂量的所述抗体超过所述第二剂量。该给药方案可应用于治疗恶性CD19阳性淋巴细胞的方法，或可应用于缓解和／或预防由施用所述双特异性抗体而介导的不良反应的方法。本发明还涉及CD19xCD3双特异性抗体在制备本发明方法所使用的药物组合物中的用途。还公开了药物包或试剂盒，其包括在本发明的方法／给药方案中定义的第一剂量和第二剂量以及任选的第三剂量的所述抗体。

背景技术

基于抗体的癌症疗法需要具有与癌细胞的表面紧密结合的靶抗原才能起效。通过与表面靶标的结合，抗体可直接向癌细胞传递死亡信号，或者如果所述抗体是双特异性抗体，可通过如募集细胞毒性T细胞而间接向癌细胞传递死亡信号。在理想的治疗方案中，靶抗原在每个癌细胞上大量存在且容易接近，而在正常细胞上不存在、被屏蔽或少量存在。这种情况就为治疗窗提供了基础，其中一定量的基于抗体的治疗药物避开正常细胞而有效地攻击癌细胞。

尽管抗体是治疗多种疾病尤其是癌症的有效手段，但是抗体给药未必没有副作用。不良反应可能导致患者健康状况出现可逆或不可逆的变化。由于不良反应可能是有害的且不希望发生的，因此非常期望避免不良反应。然而，虽然已知药物会引发不良反应，但是由于药物具有显著的有益疗效或甚至可以挽救生命，因此开具并施用药物是不可避免或是接受的。

在临床试验中，可在不良反应(AE)和严重不良反应(SAE)之间进行大体区分。具体来说，不良反应可根据不良反应的通用术语标准(CTCAE)划分为5个等级。1级涉及轻微AE，2级涉及中度AE，3级涉及严重AE，4级涉及致命或致残AE，而5级表示与AE有关的死亡。

抗体疗法中观察到的不良反应是发生与输注相关的副作用，如细胞因子释放综合征(“CRS”)。其他被描述为与CRS相关的不良副作用不仅为疲劳、呕吐、心动过速、高血压、背痛，还包括如癫痫发作、脑病、脑水肿、无菌性脑膜炎和头痛的中枢神经系统反应(CNS反应)。

不仅已用与T细胞受体结合的单克隆抗体观察到细胞因子释放和神经学反应，在用与T细胞受体的CD3部分结合的CD19xCD3双特异性单链抗体(称为Blinatumomab(MT103))时也能观察到。

Blinatumomab(MT103)是一种以淋巴瘤为靶向的重组双特异性单链CD19xCD3抗体，其与几乎所有的B细胞和B肿瘤细胞表面上的CD19结合，同时可以与T细胞啮合，由此触发T细胞杀死该靶B细胞或B肿瘤细胞。Blinatumomab由组装成单个多肽链的四个免疫球蛋白可变结构域组成。该可变结构域中的两个形成CD19的结合位点，所述CD19是一种在大多数B细胞和B肿瘤细胞上表达的细胞表面抗原。另外两个可变结构域形成T细胞上的CD3复合物的结合位点。Blinatumomab被设计成用于指挥体内细胞毒性或细胞破坏性T细胞对抗肿瘤细胞，代表了一种治疗癌症的新疗法。目前，Blinatumomab正处于临床试验阶段。

如例如WO99／54440中所述，在对B细胞系慢性淋巴细胞白血病(B-CLL)患者进行重复推注(bolus infusion)施用Blinatumomab的以往研究中，观察到不良反应。如WO99／54440的图19和图20所示，响应于两次输注施用3微克和10微克所述双特异性单链抗体20分钟中的每一次，均发现了TNF、IL-6和IL-8的释放，每次施用后伴随着细胞因子释放。细胞因子的最大释放量是在施用10微克双特异性单链抗体后观察到的。接下来的临床试验是以推注的方式给B细胞系恶性肿瘤患者施用剂量递增的CD19xCD3双特异性单链抗体，也观察到不良反应。根据回顾性分析，22名患者中的7名出现早期神经学反应，包括如错乱、共济失调、言语障碍或定向障碍。