[发明专利]用于递送活性剂穿过生物膜的靶向纳米载体系统

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求在35U.S.C.§119(e)下对2011年3月8日提交的美国临时申请号61/450,541的优先权，将所述临时申请的内容通过引用整体并入本文。

背景

虽然使用药物活性化合物对疾病的治疗是老生常谈，但药剂的开发受到对将药物方便地以充足的量递送至作用部位以获得期望的药理学效应的需要的挑战。药物递送的方便途径是口服递送。其对于患者而言是优选的，因为其是非侵袭性的，对于医生而言因患者的顺从性也是优选的。然而该途径对于许多药物活性化合物可以是不可使用的，因为这些化合物在胃肠道被分解或不能被吸收。类似地，可在早期测试中显示远大前景的药物因化合物可能不能到达它们期望的作用部位（因不能穿过生物膜）而失败。例如，在癌症化学疗法中，通常可能必需利用高水平的细胞毒性药物对患者给药，以实现有意义的疗效，但这也可导致对正常细胞的损伤，从而导致显著的有害副作用。

可能期望改变细胞毒性化合物的天然生物分布以便更多的药物被递送至肿瘤细胞，更少被递送至正常组织。针对肿瘤特异性抗原的单克隆抗体已被用作指向肿瘤的靶向细胞毒性试剂，以改善治疗指数（药物的有效效应相较于其有害副作用的比率）。然而，单克隆抗体的使用可产生其它问题例如免疫原性，由此患者的免疫系统可产生针对抗体药物缀合物的免疫反应。

因此期望具有安全有效并且可促进药物穿过生物膜例如肠壁（在口服递送中）和细胞膜（在疾病的治疗中）的递送的新型药物递送系统。本发明满足该需要并且还提供相关有利方面。

发明概述

本发明涉及使用天然存在的维生素运输系统进行的药物活性化合物例如小分子药物、蛋白质、肽和寡核苷酸穿过生物屏障的递送。在一个方面，本发明涉及使用维生素B12运输系统进行的药物活性化合物的递送，所述运输系统通过将化合物包含在纳米载体（例如，但不限于，含有有表面连接的维生素B12或衍生物的纳米结构）中而在运输过程中保护药物活性化合物。在一些实施方案中，纳米载体由合成、半合成聚合物或天然存在的聚合物制造而来。在其它实施方案中，纳米载体由包含任选地与聚合物和/或其它药学上可接受的赋形剂混合的活性剂的含聚合物纳米颗粒核心制备而来。在其它实施方案中，纳米载体是由具有亲水末端基团的疏水分子制造而来的脂质体或胶束。

本发明还涉及用于制备纳米载体、含所述纳米载体的药物组合物和使用纳米结构进行药物递送和治疗疾病的方法。

令人惊讶地，本申请人发现能够进行药物递送的纳米载体可掺入小的亲水性维生素B12分子或其衍生物（作为主要靶向基团）和任选地其它物理结合的或共价连接的分子（用于靶向或递送）来形成。本发明的纳米颗粒系统可用于捕获在纳米载体内的药物活性化合物和/或结合于载体系统的一个组分的药物活性化合物的药物递送。通过本发明的纳米载体系统进行的药物递送可以是口服药物递送，其中纳米载体被从肠腔转移进入血流，和/或通过血流中纳米载体至身体中患病细胞的靶向，所述细胞过表达促进维生素B12和/或其它纳米载体连接的靶向基团的细胞吸收的受体。

因此，在一个实施方案中，本公开内容提供了纳米颗粒，所述纳米颗粒包含被一种或多种聚合物封装的治疗剂和通过接头基团连接于至少一种聚合物的维生素B12或其衍生物，或可选择地基本上由其组成或由其组成。在一个方面，纳米颗粒还包含除维生素B12外的连接于至少一种聚合物的靶向试剂。

在另一个实施方案中，本公开内容提供了胶束，所述胶束包含被胶束封装的治疗剂和连接于胶束作为靶向试剂的维生素B12或其衍生物，或可选择地基本上由其组成或可选择地由其组成。在一个方面，胶束还包含除连接于胶束的维生素B12外的第二靶向试剂。

还提供了包含上述实施方案的任一个的胶束或可选择地基本由其组成或由其组成的脂质体。在一个实施方案中，还提供了脂质体，所述脂质体包含被脂质体封装的治疗剂和连接于脂质体作为靶向试剂的维生素B12或其衍生物，或可选择地基本上由其组成或可选择地由其组成。

在一些方面，脂质体还包括连接于脂质体的除维生素B12外的第二靶向试剂或衍生物。