[发明专利]非晶态(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸

权利要求书

1.稳定的非晶态(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸(化合物1)或者其药学上或兽医学上可接受的盐。

2.一种稳定的组合物，其包含权利要求1所述的非晶态(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸(化合物1)或者其药学上或兽医学上可接受的盐，和选自下组的聚合物：聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(PVP-VA)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)及其混合物。

3.根据权利要求2所述的稳定的组合物，其中聚合物与化合物1或其盐的重量比为1.5：1至15：1。

4.根据权利要求2或权利要求3所述的稳定的组合物，其中聚合物与化合物1或其盐的重量比为1.5：1至9：1。

5.根据权利要求2至4任意一项所述的稳定的组合物，其中所述聚合物是PVP、HMPC、PVP-VA或其混合物。

6.根据权利要求5所述的稳定的组合物，其中所述聚合物是PVP-VA。

7.根据权利要求6所述的稳定的组合物，其中所述PVP-VA是1-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯以质量比6：4形成的共聚物。

8.根据权利要求5所述的稳定的组合物，其中所述聚合物是PVP。

9.根据权利要求8所述的稳定的组合物，其中所述PVP是PVP K30。

10.根据权利要求2至9任意一项所述的稳定的组合物，其是化合物1或其盐在聚合物中的固体分散体。

11.一种制备如权利要求10所述的稳定的组合物的方法，所述方法包括：

ia.在第一溶剂中溶解所述聚合物，浓度为50-110g/L；

iia.向所述溶液中加入固体晶态化合物1或者其药学上或兽医学上可接受的盐以形成混悬液，其中聚合物与化合物1的重量比为约1.5：1至15：1；

iiia.加入第二溶剂，其中选择的所述第二溶剂适于溶解化合物1或其盐，并且其中第二溶剂与第一溶剂的体积比为0.1：1至0.5：1；

iva.在约5至60℃下搅拌所述混合物直至得到溶液；

va.除去溶剂直至剩余溶剂的体积为最初加入溶剂总体积的约20-50％；或者

via.将溶液蒸干；或

viia加入第三溶剂，其中选择的所述第三溶剂适于溶解化合物1或其盐，并且其中所述第三溶剂的量使得溶液中固体的总浓度(即，聚合物+化合物1的浓度)为5至15％；和

viiia.将(viia)中得到的溶液喷雾干燥以获得化合物1或其盐在聚合物中的固体分散体。

12.根据权利要求11所述的方法，其中在(ia)中所述第一溶剂选自甲醇、二氯甲烷或其混合物。

13.根据权利要求12所述的方法，其中所述溶剂是甲醇和二氯甲烷1：1的混合物(以体积计)。

14.根据权利要求11至13任意一项所述的方法，其中在(iia)中选择的化合物1或其盐的量以使得聚合物与化合物1或其盐的重量比为约1.5：1至9：1。

15.根据权利要求11至14任意一项所述的方法，其中在(iiia)中所述第二溶剂是DMSO。

16.根据权利要求15所述的方法，其中第二溶剂与第一溶剂的体积比为约0.3：1。

17.根据权利要求11至16任意一项所述的方法，其中在(va)中除去溶剂直至剩余溶剂的体积为所加入溶剂总体积(即，所述第一和第二溶剂的总体积)的约20-50％。

18.一种制备如权利要求10所述的稳定的组合物的方法，所述方法包括：

ib.在适宜溶剂中制备化合物1和聚合物的溶液，其中：

聚合物与化合物1或其盐的重量比为至少1.5：1，通常为约1.5：1至15：1；和

化合物1：溶剂的比例为约1：35至1：65w/v；和

iib.将(i)中得到的溶液喷雾干燥以获得固体分散体。