[发明专利]非晶态(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸

说明书

本发明涉及一种用作药物的新的稳定的非晶态化合物、该非晶态化合物的制备方法、含有所述化合物的组合物及其在治疗和预防以下疾病中的用途：过敏性疾病如哮喘、过敏性鼻炎和特应性皮炎，以及由前列腺素D₂(PGD₂)或其他激动剂介导的其他炎性疾病，所述激动剂作用于细胞(包括嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和Th2淋巴细胞)上的CRTH2受体。

PGD₂是一种类花生酸，这是一类通过细胞对局部组织损伤、正常刺激或激素刺激产生应答或者通过细胞活化途径合成的化学介质。类花生酸与机体各种各样组织上的特定细胞表面受体结合，并在这些组织中介导多种效应。已知PGD₂由肥大细胞、巨噬细胞和Th2淋巴细胞产生，并且在经过抗原攻击的哮喘患者的气道中检测到了较高浓度的PGD₂(Murray et al.，(1986)，N.Engl.J.Med.315：800-804)。将PGD₂滴入气道能够引发哮喘反应的多种特征，包括支气管收缩(Hardy et al.，(1984)N.Engl.J.Med.311：209-213；Sampson et al.，(1997)Thorax52：513-518)和嗜酸性粒细胞聚集(Emery et al.，(1989)J.Appl.Physiol.67：959-962)。

已使用过表达人PGD₂合酶的转基因小鼠确证了外源性施用PGD₂诱导炎症应答的可能性，所述小鼠在对抗原的应答中表现出放大的嗜酸性粒细胞性肺炎和Th2细胞因子的产生(Fujitani et al.，(2002)J.Immunol.168：443-449)。

已发现的首个PGD₂特异性受体是DP受体，该受体与细胞内cAMP水平的升高有关。然而，认为PGD₂通过与被称为CRTH2(在Th2细胞上表达的趋化因子受体同源分子)的G蛋白偶联受体发生相互作用来介导其大部分的促炎性活性，CRTH2由Th2淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和啫碱性粒细胞表达(Hirai et al.，(2001)J.Exp.Med.193：255-261，EP0851030和EP-A-1211513以及Bauer et al.，EP-A-1170594)。PGD₂对Th2淋巴细胞和嗜酸性粒细胞活性的影响是由CRTH2介导的，这一点似乎是清楚的，因为选择性CRTH2激动剂13，14二氢-15-酮基-PGD₂(DK-PGD₂)和15R-甲基-PGD₂能够引发该应答，且PGD₂的作用被抗-CRTH2抗体阻断(Hirai et al.，2001；Monneret et al.，(2003)J.Pharmacol.Exp.Ther.304：349-355)。而与之相反的是，选择性DP激动剂BW245C不能促进Th2淋巴细胞或嗜酸性粒细胞的迁移(Hirai et al.，2001；Gervais et al.，(2001)J.Allergy Clin.Immunol.108：982-988)。基于这一证据，拮抗CRTH2受体上的PGD₂是一种很有吸引力的方法来治疗Th2依赖性过敏性疾病的炎性组分，如哮喘、过敏性鼻炎和特应性皮炎的炎性组分。

EP-A-1170594中提示了一种能够用于鉴定化合物的方法，所述化合物用于治疗过敏性哮喘、特应性皮炎、过敏性鼻炎、自身免疫病、再灌注损伤和多种炎性状况，所述疾病均由PGD₂或在CRTH2受体上的其他激动剂的作用所介导。

在EP-A-1170594公开后，出现了很多有关具有CRTH2拮抗活性的化合物的出版物。例如，在我们的早期申请WO-A-2005/044260、WO2006/095183、WO2008/012511和WO2009/090414中，我们描述了作为CRTH2受体上的PGD₂拮抗剂的化合物。这些化合物是3-位被CH₂-芳基取代的吲哚-1-乙酸衍生物，其可以被一个或多个更多的取代基取代。在这些文件中描述的化合物均为CRTH2受体上的PGD₂的体外高效拮抗剂。