[发明专利]新型六氢吡咯并咪唑酮化合物

说明书

本发明涉及可用于哺乳动物中的治疗或预防的有机化合物，并且尤其涉及用于治疗糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化、肥胖症、心血管病、心肌功能障碍、炎症、非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎的激素敏感脂酶(HSL)的抑制剂。

本发明提供新型的式(I)的化合物

其中

R¹是烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、羟基烷基、苯基、取代的苯基、苯基烷基、取代的苯基烷基、苯氧基烷基、取代的苯氧基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基、其中取代的苯基、取代的苯基烷基、取代的苯氧基烷基、取代的杂芳基和取代的杂芳基烷基被独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基、羟基卤代烷基和烷氧基卤代烷基中的一至三个取代基取代；

R²是苯基、取代的苯基、杂芳基或取代的杂芳基，其中取代的苯基和取代的杂芳基被独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基、羟基卤代烷基和烷氧基卤代烷基中的一至三个取代基取代；

R³是氢、羟基或烷氧基，其中在R³是羟基或烷氧基的情况下，则A是键；

R⁴是氢、烷基或环烷基；

R⁵是氢、烷基或环烷基；

A是-O-、-OC(O)-、-NR⁴C(O)O-、-NR⁴-、-C(O)NR⁴-、-NR⁴C(O)NR⁵-、-S(O)₂NR⁴-、-NR⁴S(O)NR⁵-、-NR⁴S(O)₂NR⁵-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-或键，其中在A是键的情况下，则R¹是烷氧基烷基或卤代烷氧基烷基；

或其药用盐。

白脂肪组织(WAT)的主要生理作用是在其他组织需要时提供能量。在哺乳动物中，白脂肪组织是主要的能量储存库，在能量过剩时以三酰甘油(TAG)的形式积累能量储存。游离脂肪酸(FFA)从TAG的释放受儿茶酚胺刺激并受激素类如胰岛素、胰高血糖素和肾上腺素调节。据信在WAT中负责甘油三酯的激素调节水解的最重要的酶是激素敏感脂酶(HSL)。

导致升高的循环未酯化脂肪酸(NEFA)的脂肪细胞脂解的调节障碍与肥胖症和包括2型糖尿病发展的复合病变有关。肥胖或抗胰岛素的受试者具有增加的内脏脂肪组织贮存物。这些贮存物含有提高水平的HSL蛋白，并表现出提高的脂解活性，原因在于它们对于胰岛素介导的脂解抑制有耐性。这导致提高的游离脂肪酸(FFA)血浆水平，其进一步加剧了胰岛素抗性，这归因于甘油三酯在除了WAT以外的组织如肝、胰和肌肉中的累积。因此，由于提高的HSL活性所致的提高的FFA血浆水平促成并使肥胖和2型糖尿病个体的胰岛素抗性恶化。通过抑制HSL来恢复过高的血浆FFA和甘油三酯水平将减少甘油三酯在除了WAT以外的组织如肝、肌肉和胰中的累积，从而导致减少的肝葡萄糖输出、增加的肌肉脂肪酸氧化并改善β-细胞功能。

升高的FFA也与增加的心血管风险有关，包括动脉粥样硬化和心肌功能障碍。此外，高脂解活性和升高的FFA导致高血压大鼠中的增加的胰岛素抗性和高血压。FFA聚集在肝中并且导致增加的TAG产生，该TAG被包裹到分泌的极低密度脂蛋白(VLDL)中。因此，HSL活性的降低将减少FFA向血液中的释放，从而限制将FFA供应到肝中用于TAG合成。因此，HSL抑制剂可能具有治疗非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)和非酒精性脂肪肝炎(NASH)的有益效果。

本发明的目的是式(I)化合物和它们的上述盐和酯，以及它们作为治疗活性物质的用途，用于制备所述化合物的方法，中间体，药物组合物，含有所述化合物、它们的药用盐或酯的药物，所述化合物、盐或酯用于疾病的治疗或预防的用途，尤其是在糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化、肥胖症、心血管病、心肌功能障碍、炎症、非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎的治疗或预防中的用途，以及所述化合物、盐或酯用于制备治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化、肥胖症、心血管病、心肌功能障碍、炎症、非酒精性脂肪肝疾病或非酒精性脂肪肝炎用药物的用途。