[发明专利]用于制备3,5-二碘-O-[3-碘苯基]-L-酪氨酸的硫酸化衍生物的方法

权利要求书

1.一种按照下述反应制备具有式II(T₃S)的甲状腺激素的硫酸化形式的方法：

其中：

M为碱金属，优选Na；

包括步骤：

a)在二甲基乙酰胺(DMAC)的存在下，用氯磺酸(CSA)硫酸化式I的化合物；

b)在碱金属无机盐的水溶液中盐化，得到式II的化合物。

2.根据权利要求1的方法，其中所述无机盐为钠盐。

3.根据权利要求1-2中任一项的方法，其中CSA和式I的化合物之间的摩尔比为4至10，优选7至9。

4.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中在步骤a)中，式I的化合物在DMAC中的浓度为0.060-0.090mol/L的DMAC。

5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中步骤a)中的硫酸化反应是在低于10℃的温度，优选-10℃至8℃的温度下进行。

6.根据权利要求5的方法，其中使步骤a)中的硫酸化进行至少2小时。

7.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中根据步骤b)的盐化是在NaHCO₃水溶液中进行的。

8.根据权利要求1-7中任一项的方法，其进一步包括步骤c)通过在聚合吸附剂固相上、用水和有机溶剂的极性递减混合物洗脱的色谱纯化式II的化合物，其中所述步骤c)任选地在过滤步骤之后。

9.根据权利要求8的方法，其中所述极性递减的混合物是比例为1.0：0至0.7：0.3的水和极性溶剂的混合物。

10.根据权利要求8-9中任一项的方法，其中在洗脱之后，将该溶液浓缩至至少10g的式II化合物/kg，并且使溶液pH值达到5.5至6.5。

11.根据权利要求8-10中任一项的方法，其中在用有机极性溶剂处理之后，获得呈固体的式II的化合物。

12.根据权利要求11的方法，其中所述极性有机溶剂选自：丙酮、乙醇、异丙醇和乙腈。

13.根据权利要求11-12中任一项的方法，其中将固体形式的式II的化合物进一步微粉化。

14.根据权利要求11-13中任一项的方法，其包括进一步混合任选地与左旋甲状腺素(T4)组合的式II的化合物的固体和/或微粉化形式与至少一种选自下述的稀释剂：纤维素或其衍生物、高岭土、淀粉和选自碳酸钙和碳酸镁的无机碱性盐。

15.根据权利要求14的方法，其中将式II的化合物和其中稀释剂为微晶纤维素的稀释剂的混合物进一步与至少一种助流剂、至少一种崩解剂、和任选的润滑剂混合，然后通过直接压制该混合物配制成片剂，其中，所述助流剂选自二山嵛酸甘油酯、磷酸三钙、滑石、淀粉及其衍生物；所述崩解剂选自交联羧甲纤维素或其衍生物、交聚维酮、聚甲基丙烯酸甲酯、麦芽糖糊精、乙醇酸淀粉钠、预胶化淀粉、海藻酸钠；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、水合胶体二氧化硅和胶体二氧化硅。

16.根据权利要求1-15中任一项的方法，其中式I的试剂是通过在水介质中且在脂族胺的存在下，用碘化剂，优选包括I₂/NaI的混合物碘化3’，5二-碘甲腺原氨酸(T2)获得的。

17.药物组合物，包括1至1000μg的量的作为活性成分的T₃S，任选地与T4、以及与下述成分一起组合：碳酸钙、二山嵛酸甘油酯、交联羧甲纤维素钠盐、水合胶体二氧化硅、硬脂酸镁、微晶纤维素。

18.权利要求17的组合物，其中T₃S的量为2.5到500μg，更优选5-250μg。

19.权利要求17-18中任一项的组合物，包括下述量的作为活性成分的T₃S和T₄，2.5-500μg的T₃S和1至800μg的T₄，5-250μg的T₃S和5-400μg的T₄，10-100μg的T₃S和10-200μg的T₄。