[发明专利]用于治疗腺样囊性癌的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮

说明书

技术领域

本发明涉及使用抑制成纤维细胞生长因子（FGF）和其受体（FGFR）的特定化合物以治疗腺样囊性癌。本发明特定涉及治疗腺样囊性癌的方法，例如通过FGF/FGFR途径，使用4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮或其互变异构体如4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮或其药学上可接受盐。

发明背景

成纤维细胞生长因子（FGF）和其受体（FGFR）是在血管新生、血管生成和伤口愈合以及胚胎发育的组织模式形成和肢体形成中起重要作用的高度保守蛋白组。FGF和FGFR影响细胞迁移、增殖和存活，对健康和疾病产生广泛影响。

FGFR家族包含4种主要受体类型FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4。这些受体是有胞外结构域、跨膜结构域和胞质内结构域的跨膜蛋白。各胞外结构域包含2或3个免疫球蛋白（Ig）结构域。一些FGFR以不同的同种型存在，其在分子特定区段如FGFR-IIIb和FGFR1-IIIc有差异，在第三Ig结构域的C末端区有差异。跨膜FGFR是由二聚化激活的单体酪氨酸激酶受体，所述二聚化在FGFR二聚体、FGF配体和肝素聚糖或蛋白聚糖的复合物的细胞表面发生。通过FGF配体结合FGFR引起的胞外FGFR激活会起始细胞内信号转导事件级联，这开始于受体酪氨酸激酶活性。

美国专利号7,678,890公开了FGFR融合蛋白以及FGFR1、和FGFR3、和/或FGFR4通常在癌中过表达。FGFR1在以下疾病中过表达：白血病，包括急性B淋巴细胞性白血病、慢性粒单核细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病和慢性骨髓白血病；淋巴瘤，包括霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤和结外淋巴瘤；骨髓瘤，包括浆细胞瘤；肉瘤，包括骨和软组织的恶性肿瘤；神经系统癌，包括脑的恶性肿瘤；乳腺癌，包括女性乳房的恶性肿瘤；消化道/胃肠癌，包括肝胰管壶腹、阑尾、结肠、十二指肠、食管、肝、胰、腹膜、直肠、小肠和胃的恶性肿瘤；内分泌癌，包括肾上腺、郎格罕氏岛和甲状腺的恶性肿瘤；眼癌，包括眼部的恶性肿瘤；泌尿系统癌，包括膀胱、肾、前列腺和睾丸的恶性肿瘤；妇科癌症，包括子宫颈、子宫肌层、卵巢、子宫、子宫内膜、胎盘、和外阴的恶性肿瘤；头颈癌，包括喉、唾液腺、鼻腔、口腔、腮腺、和舌的恶性肿瘤；呼吸/胸腺癌，包括肺、胸腺和气管的恶性肿瘤；以及皮肤癌。

FGFR3在以下疾病中过表达：淋巴瘤，包括伯基特淋巴瘤；肉瘤，包括骨和软组织的恶性肿瘤；神经系统癌，包括脑的恶性肿瘤；乳腺癌，包括女性乳房和男性乳房的恶性肿瘤；消化道/胃肠癌，包括肝胰管壶腹、结肠、十二指肠、食管、胆囊、肝、胰、直肠、小肠和胃的恶性肿瘤；内分泌癌，包括郎格罕氏岛和甲状腺的恶性肿瘤；泌尿系统癌，包括膀胱、肾、前列腺、睾丸和尿管的恶性肿瘤；妇科癌症，包括子宫颈、卵巢、子宫、子宫内膜、和外阴的恶性肿瘤；头颈癌，包括喉、口腔、腮腺、舌和扁桃体的恶性肿瘤；呼吸/胸腺癌，包括肺的恶性肿瘤；以及皮肤癌。

FGFR4在以下疾病中过表达：淋巴瘤，包括非霍奇金淋巴瘤；肉瘤，包括骨、心脏和软组织的恶性肿瘤；乳腺癌，包括女性乳房的恶性肿瘤；消化道/胃肠癌，包括结肠、十二指肠、食管、胆囊、肝、胰、直肠、小肠和胃的恶性肿瘤；内分泌癌，包括肾上腺和郎格罕氏岛的恶性肿瘤；泌尿系统癌，包括肾和睾丸的恶性肿瘤；妇科癌症，包括卵巢和子宫内膜的恶性肿瘤；头颈癌，包括腮腺的恶性肿瘤；呼吸/胸腺癌，包括肺的恶性肿瘤；以及皮肤癌。

腺样囊性癌（ACC）是缓慢生长但有侵袭性的癌症，有不良预后。ACC在头颈内发现的唾液腺以及乳房、子宫颈、外阴和气管支气管树内发现的外分泌腺中增殖。尽管头颈的ACC中有与转录因子基因MYB和NFIB相关的已鉴定复发和肿瘤特异性t(6;9)移位，但在本发明之前对所述分子发病机制知之甚少。支持任何转移性腺样囊性癌系统治疗的证据有限且没有公开过任何单一药剂或药剂组合对此肿瘤有可预测和显著影响。因此，腺样囊性癌患者的需求仍未得到满足。

具有式I的化合物4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮（也称为多韦替尼），或其药学上可接受盐