[发明专利]CXCR4拮抗剂的用途

说明书

相关申请

本申请要求于2011年5月16日提交的美国临时申请号61/486,632的权益。将上述申请的全部传授内容通过引用结合在此。

本披露的发明针对某些CXCR4拮抗剂用于治疗或者预防WHIM综合征和某些其他疾病或病症的用途，以及相应的包含这些CXCR4拮抗剂的药物组合物的用途。

发明背景

WHIM(疣，低丙球蛋白血症，免疫缺陷，先天性骨髓粒细胞缺乏症)综合征是一种罕见的疾病，其特征为疣、低丙球蛋白血症、反复的细菌感染、和白血球减少症以及中性白细胞减少症。中性白细胞减少症被认为归因于先天性骨髓粒细胞缺乏症，它是与骨髓中成熟中性白细胞异常保留和骨髓细胞过多相关的中性白细胞减少症的一种形式。Balabanian(巴拉巴尼安),K.，等人，Blood(《血液》)，105:6,2449-2457(2005)。WHIM综合征是一种血液病，其中成熟中性白细胞不能离开骨髓。患者还具有各种B-和T-细胞缺陷，其中患者展现出标记的T-细胞淋巴细胞减少并且有可能发展成淋巴组织增生病以及淋巴瘤。

WHIM综合征是一种常染色体显性病，原因是CXCR4基因的某些突变。Tarzi(塔尔齐),M.D.，等人，J.Allergy Clin Immunol(《过敏和临床免疫杂志》)，116:5,1101-1105(2005)；Hernandez(埃尔南德斯)，等人，Nat Genet(《自然遗传学》)，34,70-74(2003)。罹患WHIM综合征的人类患者典型地具有<1.0×10⁹/L的白细胞(WBC)计数，伴随严重的中性白细胞减少症和淋巴细胞减少症。如果没有疣，这种病症通常被称为“先天性骨髓粒细胞缺乏症”。Zeulzer,W.W.,N Engl J Med.(《新英格兰医学杂志》),270，699-670(1964)。此类患者的骨髓检查通常显示具有分叶过多的核的大量中性白细胞以及骨髓巨噬细胞中残留的中性白细胞。O’Regan S,等人，Blut.,42,191-196(1981)。没有受任何理论约束，相信CXCR4中的某些突变可能阻止中性白细胞从骨髓向血液的正常释放。Kawai(川合)T,等人，Exp Hematol.(《实验血液学》),33,460-468(2005)。虽然淋巴细胞减少症的机理还不清楚，但是相信它是归因于淋巴细胞正常运输的中断以及它们在骨髓和其他淋巴组织中的停留。Ma，Q.,等人，Immunity(《免疫》)，10,463-471(1999)。

血细胞在维持动物(包括人类)的健康和活力方面起到关键作用。白细胞包括中性白细胞、巨噬细胞、嗜酸细胞和嗜碱细胞/肥大细胞以及免疫系统的B-和T-细胞。白细胞通过造血系统，借助于集落刺激因子(CSF)和各种细胞因子类对干细胞以及造血组织中的祖细胞起的作用，持续更换。最近的数据支持一个模型，其中先天性骨髓粒细胞缺乏症可能是由受损的中性白细胞从骨髓迁移造成的。

CXCR4是在许多正常组织(包括白细胞)中表达的一种趋化因子受体G蛋白偶联受体(GPCR)。SDF-1(CXCL12)是此受体的同族配体，并且已知它起到驱动表达了CXCR4的细胞的趋化作用的化学吸引剂的作用。CXCR4基因中的某些突变与WHIM综合征和先天性骨髓粒细胞缺乏症相关。另外，CXCR4-介导的应答的功能改变构成此病理学的共同的生物特点。

我们推测某些CXCR4拮抗剂作为用于先天性骨髓粒细胞缺乏症或WHIM综合征的分子靶向疗法是有用的，这些拮抗剂通过克服突变体CXCR4与CXCL12的过度结合增加了白细胞循环。

我们确定在此披露的某些CXCR4拮抗剂对于治疗或者预防WHIM综合征以及在此披露的某些其他疾病或症状(例如治疗、预防或限制HPV感染)是有用的。