[发明专利]高纯度钆布醇的制备

权利要求书

1.制备高纯度钆布醇(N-(1-羟基甲基-2,3-二羟基丙基)-1,4,7-三羧甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷的钆配合物)的方法，所述方法包括轮环藤宁(1,4,7,10-四氮杂环十二烷)与4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂双环[5,1,0]辛烷和氯化锂在醇中于升高的温度下反应，在碱性介质中用单氯乙酸钠烷基化，在酸性条件下进行后处理，除去盐并加入氧化钆，然后用氢氧化锂调节pH至中性至弱碱性的值，将溶液浓缩并加入醇，在回流下加热，在冷却后分离并干燥粗产物，将粗产物溶于水中并在离子交换剂级联上纯化，然后用活性炭处理，进而无菌过滤，然后在回流下煮沸，冷却并分离产物。

2.权利要求1的方法，其特征在于将原料轮环藤宁(1,4,7,10-四氮杂环十二烷)与4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂双环[5,1,0]辛烷和氯化锂在异丙醇中于升高的温度下反应，然后在水上蒸馏，并在碱性介质中用单氯乙酸钠烷基化，在盐酸条件下进行后处理，通过加入甲醇除去盐，并且将粗配体与氧化钆在水中于升高的温度下反应，用氢氧化锂将pH调节至7.1-7.4，将溶液浓缩并加入乙醇，其添加量使水含量优选达到7.0%–17.0%，然后将混合物在回流下加热至少60分钟，并且将粗产物在冷却后分离并在46℃-48℃下干燥，然后将粗产物溶于水中，并在离子交换剂级联上纯化，其中将溶液首先通过酸性离子交换剂，然后通过碱性离子交换剂，然后将电导为<40μS/cm的经纯化的溶液浓缩，用活性炭处理，进行无菌过滤，并且通过按计量添加乙醇将水含量调节至7%–17%的范围，然后在回流下沸腾并且冷却，将产物分离并干燥。

3.权利要求1或2的方法，其特征在于将原料轮环藤宁(1,4,7,10-四氮杂环十二烷)与4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂双环[5,1,0]辛烷和LiCl在异丙醇中于升高的温度下反应，然后在水上蒸馏，并在碱性介质中用单氯乙酸钠烷基化，并在盐酸条件下进行后处理，通过加入甲醇除去盐，并且将粗配体与氧化钆在水中于升高的温度下反应，然后用氢氧化锂将pH调节至7.1-7.4，将溶液浓缩并加入乙醇，其添加量使水含量优选地达到8.5%，然后将混合物在回流下加热至少60分钟，并且将粗产物在冷却后分离，并在46℃-48℃下干燥，将粗产物溶于水中，并在离子交换剂级联上纯化，其中将溶液首先通过酸性离子交换剂，然后将电导为<20μS/cm的经纯化的溶液浓缩，用活性炭处理，然后进行无菌过滤，并且通过在120分钟内按计量添加乙醇将水含量优选地调节至10%–12%的范围，然后在回流下沸腾并冷却，将产物分离并在53℃-55℃下干燥。

4.权利要求1-3中任一项的方法，其特征在于使用酸性离子交换剂和碱性离子交换剂。

5.权利要求1-3中任一项的方法，其特征在于使用活性炭。

6.钆布醇，其(根据HPLC)纯度高于99.7%。

7.钆布醇，其(根据HPLC)纯度高于99.8%。

8.钆布醇，其(根据HPLC)纯度高于99.9%。

9.权利要求6或7或8的钆布醇，其包含多晶型物I一水合物I。

10.权利要求6-9中任一项的钆布醇，其包含低于0.01%的游离钆(III)离子。

11.权利要求6-9中任一项的钆布醇，其包含低于200ppm的残留乙醇溶剂含量。

12.权利要求6、7和8中任一项的钆布醇，其包含低于0.03%的比例的布醇配体(N-(1-羟基甲基-2,3-二羟基丙基)-1,4,7-三羧甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷)。

13.钆布醇，其(根据HPLC)纯度高于99.7%或99.8%或99.9%，其包含低于0.01%的游离钆(III)离子，包含低于200ppm的残留乙醇溶剂含量，并且包含低于0.03%的比例的布醇配体(N-(1-羟基甲基-2,3-二羟基丙基)-1,4,7-三羧甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷)。

14.权利要求6、7、8、9和10中任一项的钆布醇，其水含量为3.0%-3.5%。

15.权利要求1-3中任一项的高纯度钆布醇在制备用于肠胃外给药的药物制剂中的用途。