[发明专利]高纯度钆布醇的制备

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于制备钆布醇的方法，纯度高于99.7%或99.8%或99.9%的钆布醇及其在制备肠胃外应用的药物制剂中的用途。

背景技术

含钆MR造影剂领域的最新进展(EP0448191B1、美国专利5,980,864、EP0643705B1、EP0986548B1、EP0596586B1)涉及MRT造影剂钆布醇1.0)，其在欧洲已经批准较长时间，并且近期也在美国批准，商品名为

造影作用基于钆布醇，这是一种由钆(III)和大环配体二羟基羟基甲基丙基四氮杂环十二烷三乙酸(布醇，butrol)组成的非离子配合物，尤其在临床推荐剂量下导致组织水的质子更短的弛豫时间。

由于它们作为影像诊断剂，特别是MRI诊断剂的重要性，金属配合物，特别是钆配合物N-(1-羟基甲基-2,3-二羟基丙基)-1,4,7-三羧甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷，即“钆布醇”(DE4009119)可由多种方法制备。尽管已取得相对于初始方法的进步，仍然需要更环境友好且节约成本的以及特别在工业规模适合进行的合成方法。特别地，存在对于高产量和高品质的需求。近期，有用环状造影剂替代一些或全部开链造影剂的趋势。在此，要求生产特别纯的产物，另外其也应该为节约成本的。通常，这为互相排斥的要求，由于特定的纯化方法，高品质产物制备起来昂贵。为了最优的质量控制，需要有可对所有存在的微量组分检测和定量的高可靠度的分析测定法。

因此，需要用于生产钆布醇的经济方法，以及可对少量的微量组分选择性检测和定量的分析方法(生产监控)。

在制备钆布醇中非常重要的方面为终产物的品质和生产成本。由于法规要求，必须符合高品质标准。本文所关注的为活性化合物的纯度和含量。与纯度相关，特别关注的为需要监测的副产物的范围。微量组分必须为毒理学合格且评估过的。因此，它们在说明书中列出，并且规定在产品中的最高存在量。为了产品安全和病人的利益，使副产物范围和/或各个污染物的存在保持尽量低。

在本文中，活性化合物的多晶现象是非常重要的，因为这与其在水中的溶解性和贮藏寿命紧密相关。因此，期望本发明的方法能制备多晶形式产物，其在具有最佳的水中的溶解性，并且贮存中是最稳定的。

现有技术记载了由文献(DE19608307)已知的从式1的轮环藤宁(cyclen，1,4,7,10-四氮杂环十二烷)开始高收率地制备钆布醇。

最接近的现有技术(Inorg.Chem.1997，36，6086-6093和DE19724186A，DE19608307A)以及EP1343770B1中记载了作为锂配合物形式分离的布醇配体，并且进一步转化为终产物。

发明内容

本发明的目的是提供一种能够以高收率和最高纯度(遵循本发明的说明书)制备钆布醇的方法。

通过本发明实现此目的，即一种用于制备高纯度钆布醇(=N-(1-羟基甲基-2,3-二羟基丙基)-1,4,7-三羧甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷的钆配合物)的方法，所述方法包括原料轮环藤宁(1,4,7,10-四氮杂环十二烷)与4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂双环[5,1,0]辛烷和氯化锂在醇中于升高的温度下反应，在碱性介质中用单氯乙酸钠烷基化，在酸性条件下进行后处理，除去盐并加入氧化钆，然后用氢氧化锂调节pH至中性至弱碱性的值，将溶液浓缩并加入醇，然后在回流下加热，在冷却后分离并干燥粗产物，将粗产物溶于水中并且在离子交换剂上纯化，然后用活性炭处理，进而无菌过滤，然后在回流下煮沸，将产物冷却、分离并干燥。

特别是以下方法，其中将原料轮环藤宁(1,4,7,10-四氮杂环十二烷)与4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂双环[5,1,0]辛烷和氯化锂在异丙醇中于升高的温度下反应，然后在水上蒸馏，并在碱性介质中用单氯乙酸钠烷基化，在盐酸条件下进行后处理，通过加入甲醇除去盐，并将粗配体与氧化钆在水中于升高的温度下反应，用氢氧化锂将pH调节至7.1-7.4，将溶液浓缩并加入乙醇，其添加量使水含量达到7%–17%、优选8.0%-9.0%，然后将混合物在回流下加热至少60分钟，并且将粗产物在冷却后分离并干燥，优选在46℃-48℃下干燥，然后将粗产物溶于水中，并在离子交换剂级联(cascade)上纯化，其中将溶液首先通过酸性离子交换剂，然后通过碱性离子交换剂，然后将电导为<40μS/cm的经纯化的溶液浓缩，用活性炭处理，进行无菌过滤，并且通过按计量添加乙醇将水含量调节至7%–17%、优选约11%，然后在回流下沸腾并且冷却，分离并干燥产物。