[发明专利]镓络合物、药物组合物和使用方法

说明书

技术领域

本发明总体上涉及镓与配体的络合物以及包含所述络合物的药物镓组合物，尤其涉及适合于治疗性口服给药的那些组合物。

背景技术

已经证明镓具有药用价值，能用于治疗许多人类和动物障碍，包括高钙血症、癌症、转移性骨病，且特别是某些泛发的变性或代谢性骨病例如骨质疏松症和佩吉特病、关节炎和自身免疫病。例如，许多临床研究已经证实镓具有抗肿瘤活性，并且具有降低佩吉特病中异常高的骨更新的能力（综述于Bernstein,Therapeutic Gallium Compounds,in Metallotherapeutic Drugs and Meta-Based Diagnostic Agents:The Use of Metals in Medicine259-277(Gielen and Tiekink eds.,2005)）。基于共同发明人之一的最初发现，当前美国已经批准将硝酸镓（Ga(NO₃)₃·9H₂O）溶液形式的镓用于静脉内输注以治疗恶性的高钙血症（Warrell RP Jr.,等人，Gallium nitrate inhibits calcium resorption from bone and is effective treatment for cancer-related hypercalcemia.J.Clin.Invest.73:1487-1490,1984）。

更近期，为了治疗细胞内细菌感染（例如由P.aeruginosa导致的结核病和慢性肺部感染），已经对镓进行了研究，例如美国专利No.6203822和5997912中所述的。当前对镓的开发引人关注，用于经由包括但不限于生物膜破裂的机制治疗对常规抗生素有抗性的细菌感染。共同发明人之一已经报道了静脉内镓首次在人类中应用于患有囊性纤维化病和重度感染性肺炎的患者，其在被感染者的痰中显示出非常有利的药代学结果和高的浓度（Novick S,Dupont LJ,Baert Y,Warrell RP,Jr.Systemic gallium nitrate therapy results in sustained sputum concentrations that may be therapeutic for biofilm-associated pulmonary bacterial Infections.In:Proceedings of the101st Annual Meeting of the American Association for Cancer Research；2010Apr 17-21；Washington,DC.Philadelphia(PA):AACR；2010.Abstract）。

然而，虽然镓的实用性已经确立，但是由于简单形式的镓（例如镓盐）在经口递送时缺乏高的生物利用度，所以镓在这类疾病的治疗中的用途受到阻碍。这些镓形式的低口服生物利用度要求给予患者剂量大得不切实际的经口递送的镓，或者要求经由非口方式（例如，静脉内、肌内或皮下递送）给予镓。目前认为，重复或长期地经由口服途径给予这类镓盐（特别是氯化物（卤素）、硝酸盐、硫酸盐等）对于慢性病况（例如骨质疏松症、转移性骨病、关节炎、自身免疫病、各种传染病、和佩吉特病）是不切实际的，这是由于它们的低生物利用度、缺乏制药可接受性或者这两者原因。镓盐的低口服生物利用度是不切实际的，因为为了达到治疗功效需要吸收大剂量的镓（对于慢性病的治疗，高达25－50mg/天）。