[发明专利]作为辅助眼部降压药的S1P拮抗剂

说明书

相关申请

本申请要求2011年3月25日提交的美国临时申请序号61/467,690的权益，所述临时申请的公开内容特此以引用的方式整体并入本文。

发明领域

本发明针对SIP拮抗剂与已知的IOP降低药物的用于降低眼内压的组合。

发明背景

众所周知，通过药物介入而在高眼压患者中大大减小眼内压(IOP)的努力很少达到预期。例如，每日一次的比马前列素(0.03%)的眼部降压效能无法通过更高的浓度或通过增加的给药频率而增加；眼部降压功效实际上是减小的。此外，眼部降压药物组合通常达不到理论预期。似乎存在一个防止药物介导的眼部降压作用下降到某水平以下的“玻璃地板”。

鞘氨醇-1-磷酸(S1P)的独特之处在于其在药理学上充当天然存在的“局部激素”，所述“局部激素”实际上减少眼房水流出(Stamer等,2009)。相比之下，所有其它的药理活性物质增加眼房水流出，使得IOP减小。S1P潜在的生理作用是防止可能在疾病状态(例如，葡萄膜炎)下出现的眼压过低。因此，S1P通过减少眼房水流出而防止IOP低于某水平。

发明概述

本发明提供了用于在受试者中进一步减小IOP的组合物和方法，所述受试者使用已知的IOP降低剂已经达到最大IOP减小。可以通过添加S1P拮抗剂以避免因减少的眼房水流出而导致的S1P介导的逆转来增加眼部降压治疗方案的效能。

因此，在本发明的一个实施方案中，提供了包含S1P拮抗剂和至少一种化合物的组合物，所述化合物选自由以下组成的组：β-阻滞剂、肾上腺素能激动剂、非选择性肾上腺素能激动剂、α₂-选择性肾上腺素能激动剂、碳酸酐酶抑制剂、胆碱能激动剂、直接作用的胆碱能激动剂、胆碱酯酶抑制剂、谷氨酸拮抗剂、Ca²⁺通道阻滞剂、前列胺、前列腺素、大麻素、蕈毒碱剂以及其组合。

在另一个实施方案中，提供了用于在有需要的受试者中降低IOP的方法。可以例如通过向受试者施用治疗有效量的组合物来执行所述方法，所述组合物包含S1P拮抗剂和至少一种化合物，所述化合物选自由以下组成的组：β-阻滞剂、肾上腺素能激动剂、非选择性肾上腺素能激动剂、α₂-选择性肾上腺素能激动剂、碳酸酐酶抑制剂、胆碱能激动剂、直接作用的胆碱能激动剂、胆碱酯酶抑制剂、谷氨酸拮抗剂、Ca²⁺通道阻滞剂、前列胺、前列腺素、大麻素、蕈毒碱剂以及其组合。

在另一个实施方案中，提供了用于在受试者中进一步减小IOP的方法，所述受试者已经用组合物治疗，所述组合物包含选自由以下组成的组的至少一种化合物：β-阻滞剂、肾上腺素能激动剂、非选择性肾上腺素能激动剂、α₂-选择性肾上腺素能激动剂、碳酸酐酶抑制剂、胆碱能激动剂、直接作用的胆碱能激动剂、胆碱酯酶抑制剂、谷氨酸拮抗剂、Ca²⁺通道阻滞剂、前列胺、前列腺素、大麻素、蕈毒碱剂以及其组合；可以例如通过向有需要的受试者施用治疗有效量的组合物来执行所述方法，所述组合物包含S1P拮抗剂和至少一种化合物，所述化合物选自由以下组成的组：β-阻滞剂、肾上腺素能激动剂、非选择性肾上腺素能激动剂、α₂-选择性肾上腺素能激动剂、碳酸酐酶抑制剂、胆碱能激动剂、直接作用的胆碱能激动剂、胆碱酯酶抑制剂、谷氨酸拮抗剂、Ca²⁺通道阻滞剂、前列胺、前列腺素、大麻素、蕈毒碱剂以及其组合。

发明详述

应理解，前面的概述和下面的详述均仅是示例性的和解释性的，并且不限制所要求的发明。如本文中所使用，除非另外明确地陈述，否则使用单数包括了复数。如本文中所使用，除非另外陈述，否则“或”意指“和/或”。此外，使用术语“包括(including)”以及其它形式(如“包括(includes)”和“包括(included)”)是非限制性的。本文中使用的节标题仅是出于组织的目的，并且不解释为限制所描述的主题。

如本文中所使用，烃基由碳和氢组成，其中每个碳均具有4个共价键并且每个氢均具有键合至碳原子的单键。“烃基碎片”具有与“烃基”相同的含义，但仅仅出于方便计数目的而使用。例如，一个或多个烃基碎片意指各自由烃基组成的1个、2个或多个相异部分(part)，所述部分可以由另一个部分(moiety)间隔。例如，官能团可以附接至2个相异的烃基碎片。

烃基包括仅含有氢和碳的烷基、烯基、炔基、芳基，以及其组合。烃基可以是直链的、支链的、环状的(芳香族或非芳香族的)或其组合，其可以进一步被取代。