[发明专利]作为丙型肝炎病毒抑制剂的掺入氘的三肽

说明书

相关申请的交互参考

本申请要求2011年5月27日提交的美国临时申请序号61/490,665的权益。

本公开涉及氘化的N-(叔-丁氧基羰基)-3-甲基-L-缬氨酰-(4R)-N-((1R,2S)-1{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-4-[(4-甲氧基-7-氯代异喹啉-1-基)氧基]-L-脯氨酰胺化合物、它们的药用组合物，其制备过程和使用方法。所述化合物拥有抑制NS3蛋白酶(在此也被称为“丝氨酸蛋白酶”)的能力并被用于丙型肝炎病毒的治疗。

HCV是一个主要的人类病原体，感染估计全球1.7亿人-大约为由人类免疫缺陷病毒1型感染的数量的5倍。这些HCV感染的个体的相当大的一部分，发展为严重的进行性肝病，包括肝硬化和肝细胞癌。

目前，最有效的HCV疗法采用α-干扰素和利巴韦林的联合，在40%的患者中导致持续的功效。最近的临床结果证明，聚乙二醇化的α干扰素优于作为单一疗法的未改性的α-干扰素。然而，即使采用包括聚乙二醇化的α-干扰素和利巴韦林组合的实验治疗方案，相当大的一部分患者的病毒荷载没有持续减少。因此，对开发治疗HCV感染的有效的疗法存在明确的和未得到满足的需求。

HCV是一种正链RNA病毒。基于推导的氨基酸序列和5'非翻译区中的广泛相似性的比较，HCV已被分类为黄病毒科(Flaviviridae family)中的一个单独的属。黄病毒科家族的所有成员具有包囊的病毒粒子(virions)，其包含一个通过单一的、不间断的、开放阅读框的翻译编码所有已知病毒特异性蛋白的正链RNA基因组。

在贯穿HCV基因组的核苷酸和编码的氨基酸序列内发现相当大的异质性。已经对6个主要的基因型进行了特征鉴定，并且已经描述了超过50种亚型。尽管已有基因型对发病机理和治疗的可能影响的大量研究，但是HCV的主要基因型在世界各地的分布不同，且HCV的遗传异质性的临床意义仍然是难以捉摸的。

单链HCV RNA基因组大约有9500个核苷酸的长度，并有一个单一的开放阅读框(ORF)，编码约3000个氨基酸的单一的大的多蛋白。在感染的细胞中，这种多蛋白在多个位点上被细胞和病毒蛋白酶裂解，产生结构和非结构(NS)蛋白。在HCV的情况下，成熟的非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的生成是通过两个病毒蛋白酶进行的。第一个裂解在NS2-NS3结点，第二个是丝氨酸蛋白酶，其包含在NS3的N-末端区内，并介导所有随后的NS3下游的裂解，两者均为顺式(cis)，在NS3-NS4A裂解位点，和对于剩下的NS4A-NS4B、NS4B、NS5A，NS5A-NS5B位点，为反式。NS4A蛋白似乎发挥多重功能，用作NS3蛋白酶的辅因子，并可能协助NS3和其他病毒复制酶组分的膜定位。NS3蛋白与NS4A的复合物的形成，对于有效的多蛋白加工、提高所有位点的蛋白水解裂解是必不可少的。NS3蛋白也展现核苷三磷酸酶和RNA解旋酶的活性。NS5B是一种依赖于RNA的RNA聚合酶，其参与HCV的复制。

本公开提供肽化合物，其可抑制NS3蛋白酶，如与NS4A蛋白酶联合发挥的功能。

在第一方面，本公开提供式(I)化合物

或其药学上可接受的盐，其中

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰独立选自氢和氘；前提是至少一个不是氢。

在第一方面的第一个实施方案中，本公开提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中各个R¹是氘。在第一方面的第二个实施方案中，各个R²是氘。在第一方面的第三个实施方案中，各个R³是氘。

在第一方面的第四个实施方案中，本公开提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中各个R⁴是氘。

在第一方面的第五个实施方案中，本公开提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁵是氘。