[发明专利]粘度降低的制剂

说明书

发明领域

本发明涉及治疗性蛋白的制剂领域。更具体地，本发明涉及粘度降低的制剂以及制备其的方法。

发明背景

许多包含蛋白的药品需要高治疗剂量以实现有效的患者响应。由于治疗性蛋白(包括单克隆抗体)体积大以及易于蛋白分解，为了达到血流中的治疗浓度，需要将其经静脉内或皮下注射给药。在这两种给药途径中，皮下注射对患者更为便利，因为可在家给予靶向皮下给药途径的药品。存在多种在预填充注射器中的已经重新或作为产品线延伸而开发的单克隆抗体药品，用于皮下给药途径。通常，由于皮下空间对给药剂量的体积限制，通过预填充注射器单次推注给药(bolus administration)的方式可给药不超过1mL药品溶液。然而，给药总体积和持续时间由给药溶液中单克隆抗体的浓度控制。为在更小体积内实现输注或推注给药更高剂量，需要溶液中高浓度的单克隆抗体。

多种浓度范围超过100mg/mL的单克隆抗体以及大多数浓度为更高的200mg/mL的单克隆抗体具有相对高粘度，导致处置单克隆抗体药品溶液的问题。诸如用于浓缩抗体至高水平的切向流动过滤以及无菌过滤的制备工艺是困难的并导致高粘度溶液的产量损失。当必须达到超过约20牛的力以使用预填充注射器递送药品的皮下剂量时，还可出现患者或医疗专业人员药品处理和注射能力的问题。显然需要降低粘度的制剂方法，且在制剂开发期间使用降低粘度的赋形剂是一可行的方法。

发明内容

本发明涉及一种降低包含柠檬酸盐和治疗性蛋白的制剂的粘度的方法。

在一项实施方案中，该方法包括：(a)提供包含柠檬酸盐的制剂；以及(b)将氯化钠添加至该制剂中至约20mM至约150mM的浓度，其中具有氯化钠的制剂的粘度比不具有氯化钠的相同制剂的粘度小。

在另一项实施方案中，该方法包括：(a)提供包含柠檬酸盐的制剂；以及(b)将甘氨酸和/或精氨酸添加至该制剂中至浓度约0.4%w/v至约1.1%w/v，其中具有甘氨酸和/或精氨酸的制剂的粘度比不具有甘氨酸和/或精氨酸的相同制剂的粘度小。

在另一项实施方案中，该方法包括：(a)提供包含柠檬酸盐的制剂；以及(b)将苯丙氨酸添加至该制剂中至浓度约0.4%w/v至约1.1%w/v，其中具有苯丙氨酸的制剂的粘度比不具有苯丙氨酸的相同制剂的粘度小。

在另一项实施方案中，该方法包括：(a)提供包含柠檬酸盐的制剂；以及(b)将酪氨酸添加至该制剂中至浓度约0.001%w/v至约0.005%w/v，其中具有酪氨酸的制剂的粘度比不具有酪氨酸的相同制剂的粘度小。

在另一项实施方案中，该方法包括：(a)提供包含柠檬酸盐的制剂；以及(b)将脯氨酸添加至该制剂中至浓度约4.0%w/v，其中具有脯氨酸的制剂的粘度比不具有脯氨酸的相同制剂的粘度小。

本发明还涉及通过本发明任一方法制备的稳定制剂。

本发明还涉及包含容器的制品，该容器包含本发明制剂。

附图简述

图1.氯化钠：在所有测试浓度下，氯化钠降低了柠檬酸盐缓冲液中的抗IL5mAb的粘度。

图2.柠檬酸盐缓冲液：除了0.04%甲硫氨酸以外，所有浓度的直链氨基酸降低了样品的粘度。

图3.柠檬酸盐：苯丙氨酸、酪氨酸和脯氨酸降低了抗IL5mAb制剂的粘度，而色氨酸未改变抗IL5mAb制剂的粘度。

发明详述

应当理解，本发明不限于具体的方法、试剂、化合物、组合物或生物系统，其当然可以变化。还应当理解，本文所用的术语仅为描述具体的实施方案，而不是为了限制。如本说明书及所附权利要求书中使用的，除非内容明确另有所指，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括所指事物的复数形式。因此，例如，提及“多肽”包括两种或多种多肽的组合等。

当涉及可测量值如量、持续时间等时，本文所用的“约”是指涵盖从特定数值的±20%或±10%的变体(包括±5%、±1%和±0.1%)，这样的变体适于施行所公开的方法。

除非另有所指，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常所理解的相同的含义。尽管任何与本文所述的方法和材料相似或相当的方法和材料可用于本发明测试的实践中，但优选的材料和方法如本文所述。在描述和请求本发明中，将用到以下术语。

本发明涉及一种降低包含柠檬酸盐和治疗性蛋白的制剂的粘度的方法。

在本发明的示例性实施方案中，所生产的液体多肽组合物表现出理想的特性，如理想的粘度和表面张力特性。