[发明专利]用于再生医药和用于组织支持物的生物相容的并且可生物降解的梯度层系统

说明书

本发明涉及生物相容的并且优选可生物降解的梯度层系统，其包含至少一个包含生物相容的并且优选可生物降解的交联的聚合物的层组和至少一个生物相容的并且优选可生物降解的支持层，其中优选地形成关于至少一个包含生物相容的并且优选可生物降解的交联的聚合物的层组和／或至少一个生物相容的并且优选可生物降解的支持层的一层或多层的机械和／或物理性能的梯度。至少一个支持层优选地包含生物相容的并且优选可生物降解的可熔化的聚合物和／或生物相容的和可掺入的材料。此生物相容的并且优选可生物降解的梯度层系统可用作用于再生医药，特别是作为伤口敷料(dressing)或用于组织支持物的生物材料。本发明也提供了利用所述发明的梯度层系统的工具和生产所述梯度层系统的方法。

在再生医学中，上皮灼伤案例的发生率日益增长。这些大伤口的治疗一般通过完全去除受损组织进行。随后，将健康皮肤从患者的未受影响区域移植到待治疗的伤口处。移植皮肤移植物必然需要侵入性手术并涉及大面积的皮肤。因此这些治疗不仅痛苦，而且具有感染、形成疤痕的风险，由于伤口的尺寸过大还可能伴随伤口愈合困难。

新方法已显示，这些伤口也可通过开发的用于再生医药的新材料，特别是伤口敷料材料治疗。在此上下文中，用于再生医药的生物材料不仅应具有包括去除溢泌物和保护伤口的能力，而且也应具有足够的机械性能，因为它们必须抵抗一般在组织和移植物中局部出现的剪切力。可满足这些要求的理想的伤口敷料材料的若干其他特征为，例如用于气体渗透的高孔隙率和用于保护伤口免于感染和脱水的良好屏障。基于这些要求，开发的用于再生医药的候选生物材料，特别是伤口敷料材料必须通过评估以验证其既是良好屏障又具有良好的氧气渗透性。另外，这样的材料应理想地支 持新组织在伤口上的生长，并因此优选地与待替换的组织的脚手架结构或至少与允许脚手架结构的细胞内向生长和／或新生血管形成的脚手架结构类似。

可适用于这些目的的用于再生医药的生物材料优选地由生物相容性材料组成。在本领域存在许多生物相容性材料的例子，但由于各个材料的机械和物理限制，仅可有效使用其中的一部分。

通常在本领域中使用的材料可分为天然存在的聚合物和合成的聚合物。天然存在的聚合物一般显示良好的生物相容性和生物降解性。合成的聚合物部分也显示良好的生物相容性和部分生物降解性。然而，这些合成聚合物的制备经常需要应用细胞毒性物质例如催化剂、细胞毒性溶剂，和／或这些聚合物可能包含单体或有机溶剂。这些杂质不能被完全去除，因此可能在最终聚合物中以细胞毒性成分残留。特别地，这些杂质可能导致周围组织的炎性反应，待治疗患者在移植位点的有害免疫反应，甚至导致移植物的变态反应或移植排斥反应。

一种提供非常好的生物相容性和甚至更优选地，良好生物降解性的卓越的天然存在的聚合物是明胶。明胶是广泛用于药物和食物工业的蛋白质，其以相对低的价格大规模生产。其也显示了对水蒸气的有限屏障，这特别有利于制备有效的伤口敷料材料。由于其功能性质，其已被进一步用于生产可食用和／或可生物降解的膜。然而和大多数基于蛋白质的膜类似，其具有有限的机械性能并显示对剪切力的糟糕的稳定性和抵抗，使其难以应用于用于再生医药的生物材料。

因此本领域的许多研究试图提供基于明胶的改进的生物材料，通过在组合的聚合物溶液中混合明胶和合成的、机械上更稳定的聚合物以得到良好或改进的机械稳定性。这些合成的、机械上更稳定的聚合物是，例如聚己内酯(PCL)，聚交酯(PLA)，聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)，聚氨酯(PU)，等等。然而这些混合的聚合物显著降低了明胶和其他天然存在聚合物的优越品质，因为它们降低了对水蒸气的有限屏障，降低或甚至破坏了明胶的优秀的生物相容性能，甚至可能导致周围组织的炎性反应，待治疗 患者在移植位点的有害免疫反应，甚至导致移植物的变态反应或移植排斥反应，原因是使用已在单独的合成聚合物中讨论的细胞毒性溶剂。