[发明专利]作为BACE1和/或BACE2抑制剂的卤代-烷基-1,3噁嗪类

说明书

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阿尔茨海默病(AD)是中枢神经系统的神经变性疾病并且是中年以上人口中的进行性痴呆的主要原因。其临床症状是记忆、认知、暂时和局部定向、判断和推理的削弱，以及严重的情绪紊乱。目前还没有可以预防该疾病或其进展或稳定地逆转其临床症状的有效治疗。在所有具有高预期寿命的社会中AD成为主要的健康问题，并且也成为这些社会健康体系的显著经济负担。

AD的特征在于中枢神经系统(CNS)中的2个主要病理学特征：淀粉样蛋白斑的出现和神经元纤维缠结(Hardy等，The amyloid hypothesis of Alzheimer′s disease：progress and problems on the road to therapeutics，Science(科学).2002Jul19；297(5580)：353-6，Selkoe，Cell biology of the amyloid β-protein precursor and the mechanism of Alzheimer′s disease，Annu Rev Cell Biol.1994；10：373-403)。在唐氏综合征(三体性21)患者中通常也发现有这两个病理学特征，其在早期也显示出类似AD的症状。神经元纤维缠结是微管结合蛋白τ(MAPT)的细胞内聚集体。淀粉样蛋白斑出现在细胞外空间；它们的主要组分为Aβ-肽。后者是源于β-淀粉样蛋白前体蛋白(APP)经由一系列蛋白裂解步骤的一组蛋白水解片段。已经识别出数种形式的APP，其中最大量的是695、751和770个氨基酸长度的蛋白质。它们都经由差别剪接产生于一个基因。Aβ-肽源自与APP相同的结构域但是在它们的N-和C-端不同，主要物种为40和42个氨基酸长度的物种。存在强烈暗示聚集的Aβ-肽是AD的发病机理中的必需分子的数个证据链：1)由Aβ-肽形成的淀粉样蛋白斑是AD病理学的不变部分；2)Aβ-肽对于神经元是有毒的；3)在家族性阿尔茨海默病(FAD)中，在致病基因APP、PSN1、PSN2上的突变导致增加水平的Aβ-肽和早期大脑淀粉样变性；4)表达了这种FAD基因的转基因小鼠展现出带有与人类疾病的很多类似处的病理学。Aβ-肽由APP通过名为β-和γ-分泌酶的2种蛋白水解酶的连续作用产生。β-分泌酶首先将在跨膜结构域(TM)外侧大约28个氨基酸的APP细胞外结构域断开以产生含有TM-和细胞质结构域(CTFβ)的APP的C端片段。CTFβ是γ-分泌酶的底物，其在TM内的数个相邻位置裂解以产生Aβ肽和细胞质片段。γ-分泌酶是至少4种不同蛋白质的复合物，其催化亚基非常类似早老素蛋白(PSEN1、PSEN2)。β-分泌酶(BACE1，Asp2；BACE表示β位APP裂解酶)是通过跨膜结构域锚定至膜中的天冬氨酰蛋白酶(Vassar等，Beta-secretase cleavage of Alzheimer′s amyloid precursor protein by the transmembrane aspartic protease BACE，Science(科学).1999Oct22；286(5440)：735)。它在人类机体的很多组织中被表达，但是其水平在CNS中尤其高。BACE1基因在小鼠中的基因缺损清楚地显示其活性对于导致Aβ-肽的产生的APP加工中是重要的，在没有BACE1的情况下不产生Aβ-肽(Luo等，Mice deficient in BACE1，the Alzheimer′s beta-secretase，have normal phenotype and abolished beta-amyloid generation，Nat Neurosci.2001Mar；4(3)：231-2，Roberds等，BACE knockout mice are healthy despite lacking the primary beta-secretase activity in brain：implications for Alzheimer′s disease therapeutics，Hum Mol Genet.(人类分子遗传学)2001Jun1；10(12)：1317-24)。通过基因工程表达人类APP基因并在变老过程中形成大范围淀粉样蛋白斑和阿尔茨海默病状病理学的小鼠，当通过将BACE1等位基因之一基因缺损降低β-分泌酶活性时不再表现为这样(McConlogue等，Partial reduction of BACE1has dramatic effects on Alzheimer plaque and synaptic pathology in APP Transgenic Mice.J Biol Chem.(生物学和化学杂志)2007Sep7；282(36)：26326)。因此推测BACE1活性的抑制剂可以是可用于阿尔兹海默病(AD)的治疗干预中的药剂。