[发明专利]糖苷衍生物及其用于治疗糖尿病的用途

说明书

发明背景

糖尿病为代谢性障碍，特征在于与单一疾病或病症不同的反复发作的或持久的高血糖症(高血糖)和其他表征。葡萄糖水平异常可以导致严重的长期并发症，包括心血管疾病、慢性肾衰、视网膜损害、神经损害(几种类型)、微血管损害和肥胖。

I型糖尿病也称为胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)，其特征在于胰腺胰岛产生胰岛素的β-细胞减少，导致胰岛素缺乏。II型糖尿病曾经称为成人发作性糖尿病、成熟发作性糖尿病或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)-是由于肝脏葡萄糖输出增加、胰岛素分泌匮乏以及胰岛素抵抗或胰岛素敏感性降低(组织对胰岛素的响应性有缺陷)而导致的。

慢性高血糖症也可能导致葡萄糖毒性的发作或发展，特征在于β-细胞的胰岛素分泌减少、胰岛素敏感性降低；糖尿病为自身加重性的疾病[Diabetes Care，1990、13，610]。

血糖水平的慢性升高也导致血管的损害。在糖尿病中，产生的问题可以分类为“微血管疾病”(由于小血管损害导致的)和“大血管疾病”(由于动脉损害导致的)。微血管疾病的实例包括糖尿病性视网膜病、神经病和肾病，而大血管疾病的实例包括冠状动脉疾病、中风、外周血管疾病以及糖尿病性肌坏死。

糖尿病性视网膜病的特征在于视网膜中弱化的血管生长以及黄斑水肿(黄斑肿胀)，它能够导致严重的视力损害或失明。视网膜损害(微血管病导致)在美国非老年人成年中是最常见的失明原因。糖尿病性神经病的特征在于下肢神经功能受损。当与血管受损一起发生时，糖尿病性神经病能够导致糖尿病足。其他形式的糖尿病性神经病可能为单神经炎或自发性神经病。糖尿病性肾病的特征在于肾脏受损，它能够导致慢性肾衰，最终需要透析。糖尿病在世界范围内为成年肾衰的最常见的原因。高糖饮食(即能够导致高餐后血糖的膳食组成的饮食)已知为肥胖发展的诱因之一。

II型糖尿病的特征在于胰岛素抵抗和／或响应于血糖水平升高的胰岛素分泌不足。II型糖尿病的治疗的目标在于提高胰岛素敏感性(例如TZDs)、肝脏葡萄糖利用(例如双胍类)、直接调节胰岛素水平(例如胰岛素、胰岛素类似物和胰岛素促分泌剂)、增加肠促胰岛素的作用(例如艾塞那肽和西他列汀)或抑制饮食中的糖吸收(例如α糖苷酶抑制剂)[Nature2001，414，821-827]。

葡萄糖不能通过细胞膜扩散，需要转运蛋白的协助。葡萄糖向上皮细胞内的转运需要通过二级活性共转运系统，钠-D-葡萄糖共转运蛋白(SGLT)，它通过Na+／K+-ATP酶产生的钠-梯度驱动。上皮细胞中蓄积的葡萄糖通过GLUT转运蛋白促进扩散跨膜转运到血液中[Kidney International2007，72，S27-S35]。

SGLT属于钠／葡萄糖共转运蛋白家族SLCA5。两种不同的SGLT同工型SGLT1和SGLT2已经被鉴定为能够调节人类肾小管葡萄糖再吸收[Curr.Opinon in Investigational Drugs(2007)：8(4)，285-292和其中引述的参考文献]。它们两者的特征在于其对不同的底物具有不同的亲合力。尽管它们两者的氨基酸序列具有59％的同源性，但是它们的功能是不同的。SGLT1能够转运葡萄糖以及半乳糖，在肾脏和肠内表达，而SGLT2只是在肾近端小管的S1和S2段被发现。因此，肾小球过滤的葡萄糖可以通过SGLT2被再吸收到肾近端小管上皮细胞，是一个低亲合力／高容量系统，位于S1和S2小管段水平细胞的表面。很少量的葡萄糖通过SGLT1吸收，SGLT1为高亲合力／低容量系统，位于近端小管的更远端。在健康人类中，肾小球过滤的99％以上的血浆葡萄糖被再吸收，导致只有不到1％的总过滤葡萄糖被排泄到尿液中。据估计90％的总肾葡萄糖吸收是通过SGLT2促进的；剩余的10％可能通过SGLT1介导[J.Parenter.Enteral Nutr.2004，28，364-371]。

作为可供选择的钠葡萄糖共转运蛋白，SGLT2已经被克隆，其组织分布、底物特异性和亲合力据报道与那些在肾近端小管中具有低亲合力的钠葡萄糖共转运蛋白非常相似。具有SGLT2抑制的作用模式的药物是新的并且可以作为已经存在的用于糖尿病及其相关疾病的药物种类的补充，以满足患者对于控制血糖同时保留胰岛素分泌的需要。另外，SGLT2抑制剂能够导致过量葡萄糖(和由此的过量卡路里)的消耗，这使其具有治疗肥胖的额外的潜能。