[发明专利]达比加群酯的制备方法及其中间体

权利要求书

1.用于制备下式的达比加群酯或其药学上可接受的盐的方法

所述方法包括：还原以下通式的化合物

其中

R代表氢；

C_1-6直链或支链、饱和的或部分地或完全地不饱和的烃链，

C_1-6直链或支链、部分地或完全地卤代的烷基；

芳基或甲氧基甲基

如果需要的话，将如此得到的下式的化合物转化成盐，

和使式(2)的化合物或其盐与甲酸氯己酯反应，得到式(1)的化合物，且如果需要的话，从式(1)的化合物形成盐。

2.根据权利要求1所述的方法，所述方法包括：在有酸、有利地乙酸存在下，借助于催化氢化，优选地用钯木炭催化剂，进行还原。

3.根据权利要求1所述的方法，所述方法包括：为了形成式(2)的化合物的盐，如果必要的话，加入另外的酸，优选对甲苯磺酸，有利地以2-6摩尔当量，特别是以2-4摩尔当量的量，得到式(2)的化合物的二甲苯磺酸盐。

4.N-[(2-{[(4-甲脒基苯基)氨基]甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-羰基]-N-吡啶-2-基/-β-丙氨酸乙酯(2)的1:2对甲苯磺酸盐。

5.N-[(2-{[(4-甲脒基苯基)氨基]甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-羰基]-N-吡啶-2-基/-β-丙氨酸乙酯(2)的1:2乙酸盐。

6.通式(15)的化合物，其中R具有与在权利要求1中所述相同的含义。

7.通式(15)的化合物的单草酸盐，其中R是甲基。

8.用于制备根据权利要求6所述的化合物或其盐的方法，所述方法包括：将以下通式的化合物或其盐，其中R如在权利要求1中所述

与以下通式的化合物偶联

并进行苯并咪唑环的环合。

9.根据权利要求8所述的方法，所述方法包括：在一步法中实现偶联和环合，优选地使用酰化促进剂，特别是1,1’-羰基-二咪唑(CDI)或丙基膦酸酸酐(T3P)。

10.通式(14)的化合物，其中R具有与在权利要求1中所述相同的含义。

11.用于制备根据权利要求10所述的化合物或其盐的方法，所述方法包括：使用以下通式的化合物或其盐作为起始原料

其中R具有与上述相同的含义，且

R”代表

C_1-6直链或支链、饱和的或部分地或完全地不饱和的烃链，

C_1-6直链或支链、部分地或完全地卤代的烷基或芳烷基。

12.根据权利要求11所述的方法，所述方法包括：在酸性或碱性条件下，优选地在碱性介质中，特别是用碱氢氧化物，进行酯水解。

13.通式(13)的化合物及其盐，其中R和R”具有与在权利要求11中所述相同的含义。

14.用于制备通式13的化合物或其盐的方法，其中R和R”具有与在权利要求11中所述相同的含义，所述方法包括：使通式(12)的化合物与卤素乙酸烷基酯反应

其中R具有与在权利要求11中所述相同的含义。

15.根据权利要求14所述的方法，所述方法包括：使用有机或无机碱、优选Hunig-碱或三乙胺作为酸结合剂，进行与溴乙酸乙酯或氯乙酸乙酯，优选与溴乙酸乙酯的反应。