[发明专利]达比加群酯的制备方法及其中间体

说明书

技术领域

本发明涉及一种新的且有利的制备达比加群酯的方法和所述合成途径的新中间体。

背景技术

已知的是，下式的具有INN达比加群酯的3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯

是凝血酶抑制机制的口服抗凝剂。

Hauel等人在EP966454(匈牙利等同案HU223 754)中首次描述了达比加群酯。通过方案1所示的合成途径，制备式1的达比加群酯碱。在最后一步中，将下式的脒的盐酸盐

与下式的氯甲酸己酯偶联，

所述合成途径的关键步骤是，将下式的腈

转化为脒/2^xHCl/（Pinner反应）。一方面，Pinner反应的低收率可以源自该反应的水敏感性，另一方面，所述分子的酯官能团易于水解的事实，使得该反应更难以实现。根据所述专利的实施例58b（以与实施例25d类似的方式），以高稀释度使1.2g1-甲基-2-[N-(氰基苯基)-氨基甲基]-5-苯并咪唑-甲酸-N-(2-吡啶基)-N-[2-(乙氧基羰基乙基]-酰胺(4)与用盐酸饱和的乙醇反应。然后用100ml乙醇和碳酸铵将蒸发的粗产物转化成1-甲基-2-[N-(4-脒基（amidino）苯基)-氨基甲基]-5-苯并咪唑-甲酸-N-(2-吡啶基)-N-[2-(乙氧基羰基)-乙基]-酰胺(2)的盐酸盐。通过重复除去溶剂和柱色谱法，纯化所述化合物。仅通过TLC R_f值和质量色谱法数据表征如此得到碱(1)。因此，没有显示所述产物是结晶性的还是无定形的。

根据该基础专利的达比加群酯的合成途径显示在方案1中。

使用高稀释度和柱色谱法进行的纯化步骤，使得该方法的规模放大和工业级的实现是不可能的，或者强烈受限。根据实施例113，通过偶联1-甲基-2-[N-(4-脒基-苯基)-氨基甲基]-5-苯并咪唑-甲酸-N-(2-吡啶基)-N-[2-(乙氧基羰基-乙基]-酰胺(2^xHCl)和氯甲酸己酯(3)，进行最后一步(2^xHCl至1)。相对于3-氨基-4-(甲基氨基-苯甲酰)-N-[2-乙氧基羰基-乙基]-酰胺(5)起始原料，该方法的总收率（5→1）仅为22%。

在他们的文章(J.Med.Chem.2002,45,1757-1766)中，Hauel等人描述了一种与在该基础专利中阐述的方法等同的方法，但是在方案2中详细解释了经由下式的氨基-硝基化合物来制备偶联剂(5)。

通过质谱图、1H NMR和熔点(128-129℃)表征达比加群酯碱（1）。所述熔点值等于随后对于无水III修饰所指出的值(WO2008/059029，温度=128±3℃)。

在反应方案2中显示了拓宽的达比加群酯的合成途径(J.Med.Chem.2002,45,1757-1766)。

达比加群酯的一种新合成途径公开在WO2006/000353中。合成步骤显示在反应方案3中。该合成途径含有比在所述基础专利中描述的方法更多的步骤。根据实施例1和2，在几个步骤中制备下式的2-[4-(1,2,4-噁二唑-5-酮-基)-苯基氨基]乙酸；

所述化合物含有呈环状形式的必要脒基。根据所述基础专利中描述的方法，将该化合物与3-氨基-4-(甲基氨基)-苯甲酸-N-[2-(乙氧基羰基-乙基]-酰胺(5)偶联。在实施例3中，在3个变体(A.B C)中描述了偶联步骤，以产生下式的1-甲基-2-{N-[4-(1,2,4-噁二唑-5-酮-3-基)-苯基]-氨基/甲基}-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-[2-(乙氧基羰基-乙基]-酰胺的二乙酸盐

在所述偶联反应中，将1,1’-羰基-二咪唑(CDI)、三丙基-膦酸酸酐(T3P)或新戊酰氯用作辅助反应物。从(8)的二乙酸盐，通过氢化和向粗产物加入多余的对甲苯磺酸，得到1-甲基-2-[N-(4-脒基-苯基)-氨基甲基]-5-苯并咪唑-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-[2-(乙氧基-羰基)-乙基]-酰胺(2)的甲苯磺酸盐。在实施例4A、4B和4C中，该产物要求1:1的碱:酸比例。通过熔点(DSC)和纯度(HPLC)表征后一种甲苯磺酸盐，并且从这些测量结果不能得出所述碱:酸比例的结论。