[发明专利]核苷化合物在制备用于治疗登革热的药物中的用途

说明书

发明领域

本申请提供了式I的核苷化合物，其用于治疗登革热(DF)。本申请提供了应用式I的核苷化合物治疗登革热的方法。

登革热是由四种密切相关的病毒血清型(DEN-I、DEN-2、DEN-3和DEN-4)之一引起的急性热病。登革热是根据它的临床特征分为经典型登革热或更多严重形式，登革出血热综合症(DHF)和登革热休克综合征(DSS)。从一种血清型感染到恢复产生对该特定血清型的终身免疫，但仅提供对任何其它血清型的短效且有限的保护。登革热是黄病毒科成员，其是包膜的正义RNA病毒，它的人类病原体还包括西尼罗病毒(WNV)、黄热病毒(YFV)、日本脑炎病毒(JEV)以及蜱传脑炎病毒(TBEV)等。

登革热传播是通过感染的埃及伊蚊的叮咬，该埃及伊蚊存在于世界的热带和亚热带区域。

每年登革热的区域流行导致严重的发病率和死亡率，社会分离以及社会在住院治疗和防控蚊方面承担沉重的经济负担。登革热被世界卫生组织(WHO)认为是最重要的节肢动物传播的病毒疾病，估计全世界每年有五千万登革热感染病例，包括500,000DHF病例和24,000死亡。WHO估计40%的世界人口(25亿人)面临DF、DHF和DSS风险。登革热还是NIAID A类病原体，并且以生物防御观点来看，这表示对美国海外部队有严重威胁。登革热对于北美是一种新出现的威胁，在过去25年中严重疾病显著增加，包括古巴和委内瑞拉的大流行以及德克萨斯和夏威夷的暴发流行。

无法防控蚊子媒介和长距离传播的增加促进了登革热的增加和扩散。作为病毒出血性热病毒的登革热特征(节肢动物传播、广泛扩散并且能诱导大量细胞损伤和引发免疫应答，其导致严重的出血、休克和死亡)使得该病毒成为世界范围内部署的军事人员以及热带区域旅游者的异常威胁。为了应对登革热引起的生物防御和公共健康挑战的准备需要开发新疫苗和抗病毒治疗。

登革热导致多种疾病，部分由不同血清型病毒的早期感染引起的严重性增加。典型的登革热(DF)在感染的蚊子叮咬后3-8天开始，并且特征在于突发发烧、头痛、背痛、关节痛、麻疹样疹以及恶心和呕吐。由于这些症状，DF通常称为“断骨”热。疾病通常在两周后消退，但是虚弱和抑郁的延长的恢复期是常见的。

该疾病更严重的形式，登革出血热(DHF)具有与登革热相似的发作和疾病早期相。然而，发作后很快，疾病的特征为高烧，肝肿大和出血现象例如由于血管通透性出现鼻、口和内脏器官出血。在登革热休克综合征(DSS)中出现血浆渗漏引起的循环衰竭和低血量休克，没有血浆置换会导致在12-24小时内死亡。没有治疗的话DHF/DSS的病死率可以高达20%。DHF已经成为很多国家儿童中住院治疗和死亡的主要原因，估计每年500,000例需要住院治疗，并且病死率约5%。

DHF/DSS的发病机制仍在研究，但认为部分是由于异型抗体促进巨噬细胞中的病毒复制，称为抗体依赖性增强(ADE)。在不同血清型登革热病毒的继发感染过程中，不是中和作用的交叉反应抗体形成病毒-抗体复合物，其被单核细胞和郎格尔汉斯细胞(树突细胞)摄取并且增加感染细胞的数量。这导致细胞毒性淋巴细胞活化，其能引起DHF和DSS的血浆渗漏和出血性特征。感染的这种抗体-依赖性增强是为什么难以开发成功疫苗的一种原因。尽管频率不高，在首次感染后会出现DHF/DSS，因此病毒毒力和免疫活化也被认为促成该疾病的发病机制。

登革热在非洲、美洲、东地中海、东南亚和西太平洋的100多个国家中流行。在流行期，发作率可以高达易感人群的80-90%。所有四种血清型的病毒在世界范围内出现，增加了疾病的病例数量以及爆发的数量。例如在2002年，美洲有1,015,420例登革热报告病例，以及14,374例DHF病例，这超过了1995年美洲报告的登革热病例数量的三倍。

登革热基因组，长度约11kb，由线性、单链、传染性的正义RNA组成，其翻译成单个长多聚蛋白质。

基因组由七个非结构(NS)蛋白质基因和三个结构蛋白质基因组成，结构蛋白质基因编码核衣壳蛋白质(C)、膜相关蛋白质(M)和包膜蛋白质(E)。非结构蛋白质参与病毒RNA复制病毒组装，和疾病的炎性组分。结构蛋白质主要参与病毒颗粒形成。前体多聚蛋白质被细胞蛋白酶裂解以分离成结构蛋白质，而病毒编码的蛋白酶裂解多聚蛋白质的非结构区。基因组是加帽的，并且3’末端不含聚(A)尾巴，但是替换为含有稳定的茎环结构，这是基因组RNA稳定性和复制所需的。病毒通过E蛋白质结合细胞受体，并且在溶酶体的低pH融合后经历受体介导的胞吞作用。