[发明专利]含有pH-响应肽的纳米颗粒

说明书

技术领域

本发明涉及弱酸性pH响应肽和含有该肽的纳米颗粒。本发明进一步涉及含有该纳米颗粒的物质导入剂。

发明背景

在癌症化疗中，已经进行了尝试来开发DDS，以提高特异性；然而，这些尝试中几乎没有专注于肿瘤环境的尝试。具体来说，肿瘤组织位于具有小于生理条件下pH(pH约7.4)的pH(pH约6.5)的特殊环境中。然而，必须开发出可以以肿瘤组织特异性方式起作用的药物递送载体，以这种方式从而响应该小pH变化。到目前为止，为了在增加血液循环性能的同时避免与血液中的血浆蛋白结合，已经将聚乙二醇(PEG)(一种亲水大分子)用来修饰脂质体等的表面，并将修饰过的脂质体用作例如，抗癌药物的载体(例如，专利文献(PTL)1)。然而，已经揭示PEG为抗原性的。在其表面上展现PEG的载体对细胞的亲和力低，因此不大可能会被细胞摄取；因而很难将药物递送到肿瘤细胞内。由于N末端区域存在碱性氨基酸(赖氨酸或精氨酸)，PTL2中公开的肽-脂质体复合物保留着正电荷，凭借pH不会发生电荷改变；因此无法预期足够的血液循环性能。

非专利文献(NPL)1使用His片段作为pH响应区域。根据NPL1中公开的技术，外部环境pH从7.4到5.0的急剧降低造成中性His带正电，因此而增加的静电排斥造成胶束的破坏。然而，在6.5的弱酸性pH下，His不会单独被质子化；因此，在pH6.5下很难引起电荷反转。

NPL2公开了pH响应胶束，其中当由于pH降低化学结合至位于嵌段聚合物末端的赖氨酸部分上的二甲基顺丁烯二酸被离解时，pH响应胶束的表面电荷会从负电荷变为正电荷。在NPL2中公开的肽中，二甲基顺丁烯二酸的离解会造成带正电荷赖氨酸残基的暴露；即使pH被升高，这种状态也不会恢复到初始状态。同样，在它们于血液循环中流动的同时穿过炎症位点或其他的低pH组织的情形下，二甲基顺丁烯二酸会被离解而暴露赖氨酸，造成与血液成分的相互作用；因此很难到达目标肿瘤。

引用文献列表

专利文献

PTL1:JP2004-10481A

PTL2:JP2004-523531A

非专利文献

NPL1:AIChE Journal Vol.56,No.7,2010,pp.1922-1931

NPL2:International Journal of Pharmaceutics376,2009,pp.134-140

发明概述

技术问题

本发明的目的是提供能在诸如癌症组织的弱酸性pH环境中释放目标物质的药物递送载体。

技术方案

本发明提供了涉及纳米颗粒或物质导入剂的以下项目(1)至(16)。

(1)包含肽和颗粒成型组分的纳米颗粒，其中

所述颗粒成型组分形成脂质体或胶束，且

所述肽具有含有2至8个单位的序列，其中每个单位以His(组氨酸)起始并以酸性氨基酸终止，且其中每个单位为相同的或不同的。

(2)如项目(1)所述的纳米颗粒，其中每个单位在His和酸性氨基酸之间具有2至5个氨基酸。

(3)如项目(1)或(2)所述的纳米颗粒，其中每个单位在His和酸性氨基酸之间具有3个氨基酸。

(4)如项目(2)或(3)所述的纳米颗粒，其中His和酸性氨基酸之间的氨基酸为选自以下的任意氨基酸：Gly、Ala、His、Leu、Ile、Val、Phe、Tyr、Trp、Cys、Met、Ser、Thr、Gln和Asn。

(5)如项目(4)所述的纳米颗粒，其中His和酸性氨基酸之间的氨基酸为选自以下的任意氨基酸：Gly、Ala、His、Cys和Ser。

(6)如项目(1)至(5)中任一项所述的纳米颗粒，

其中肽包含2至8个由以下式(I)表示的单位：

His-(AA₁)(AA₂)(AA₃)-Glu/Asp  (I)，

其中His为组氨酸；Glu/Asp为谷氨酸或天冬氨酸；且AA₁、AA₂和AA₃为相同的或不同的，各自表示Gly、Ala、His、Leu、Ile、Val、Phe、Tyr、Trp、Cys、Met、Ser、Thr、Gln或Asn，以及